[发明专利]3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及艾曲波帕关键中间体3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法技术领域。

背景技术

艾曲波帕是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素(TPO)受体激动剂。艾曲波帕以双乙醇胺盐的形式由GlaxoSmithKline和Ligand Pharmaceuticals以商品名出售，用于治疗导致血小板减少的疾病。艾曲波帕的化学名称为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：

关于艾曲波帕及其中间体的合成最早在美国专利US7160870B2中报道，专利中采用以下方法来合成艾曲波帕中间体3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮。

上述方法以3,4-二甲基苯肼盐酸盐为原料和乙酰乙酸乙酯，乙酸钠在醋酸溶剂中回流反应24小时，再旋干溶剂，将残留物溶于水中，再用乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，旋干乙醚层得产物。收率为76%。该方法纯度较差，收率不高。

一种收率高，纯度高，操作简单的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的合成方法是本发明研究的重点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法，该方法以3,4-二甲基苯肼盐酸盐为起始原料，纯度高、收率高、操作简单，解决了现有技术中存在的上述问题。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法，该方法是将3,4-二甲基苯肼和乙酰乙酸乙酯回流反应得到：

上述3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法，混合回流反应优选在3-5小时，最优选为4小时；后处理时将3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮粗品溶于体积比为2:1异丙醇-水溶液，回流半小时，搅拌冷却至室温析出白色固体，过滤制得白色粉末状精制品。

进一步，更好的技术方案是，3,4-二甲基苯肼由3,4-二甲基苯肼盐酸盐和无机碱反应生成，且反应时加入适量的还原剂：

所述的无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氨水等中的一种或多种的混合物，使反应体系保持在pH值在7-10即可。

所述的还原剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾或亚硫酸氢钾等中的一种或几种的混合物，主要是为了防止3,4-二甲基苯肼氧化。优选的操作步骤是：以3,4-二甲基苯肼盐酸盐为原料，加入到水中，搅拌20分钟，再加入等摩尔量的无机碱和适量还原剂，搅拌至溶液呈乳白色。还原剂一般的加入重量为反应原料重量的1-15%左右，能不让产物氧化即可。

本发明的有益效果：与现有的3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法相比，本发明方法反应时间大大缩短，直接在水相中反应，减少了有机溶剂的使用，操作简单，不需要萃取和减压蒸馏，而且加入的还原剂使生产的3,4-二甲基苯肼不易氧化，使产品收率大大提高，同时采用异丙醇-水溶液结晶使所制得的产品纯度提高。因此，使用本方法制备艾曲波帕中间体3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮，操作简单，成本降低，产品收率和纯度提高，解决了目前的技术难点。

具体实施方式

实施例1

1）称取4.3g3,4-二甲基苯肼盐酸盐（25mmol），加入到30ml水中搅拌20分钟，加入等摩尔的氢氧化钠1g和亚硫酸钠0.5g，搅拌半小时。

（2）往上述反应液中加入乙酰乙酸乙酯3.3g（25mmol），升温至回流反应4小时，停止加热，冷却到室温，过滤，干燥得淡黄色粗品5.3g。

（3）将上述粗品加入15ml体积比为2:1的异丙醇-水溶液，回流半小时，冷却至室温析出白色固体，得白色粉末状固体4.3g，收率85.1%。熔程120.5-120.9℃，纯度99.50%。

实施例2

（1）称取17.2g3,4-二甲基苯肼盐酸盐（100mmol），加入到120ml水中搅拌20分钟，加入等摩尔的氢氧化钠4g和亚硫酸钠2g，搅拌半小时。