[发明专利]四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物在预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。 

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel）是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性（Lancet,1996,348:1329）。氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y₁₂受体型成共价结合，通过拮抗P2Y₁₂受体从而抑制血小板的凝集（Thromb Haemost,2000,84:891）。然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，氯吡格雷存在两方面的缺陷： 

其一，研究发现：有大约85％的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶1（hCE1）酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物（J Pharmacol Exp Ther,2006,319:1467），大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大（负荷剂量为300mg氯吡格雷），起效慢，对血小板的抑制有延迟等缺点（Cardiovascular Drug Reviews,1993,11:180）。 

其二，由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件（Circulation,2004,109:166）。 

发明专利CN102120744A提出的“2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物”试图解决“氯吡格雷抵抗”现象，而没有解决代谢为非活性的羧酸衍生物的问题。 

日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗血小板药物-普拉格雷（Prasugrel），就避免上述缺陷。与氯吡格雷相比，普拉格雷剂量小，生物利用度高，能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能比氯吡格雷显著减少缺血事件（包括支架内血栓）的发生率，但是其出血的危险性增加了（N Eng1 J  Med,2007,357:2001）。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。 

因此，临床需要开发起效快，疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。 

氘是一个稳定的氢的同位素，它的原子质量为2.01440，其自然界的丰度为0.015%（Nature,2009,457(7229):536），所以如果化合物中含有超过0.015%氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。将药物分子中的氢选择性的用氘代替后，其形状和体积与氢基本相同，一般还会保留原来的生物活性和选择性（Arch Biochem Biophys,2007,465(1):82）。同时，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定，会对药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性产生影响，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为,如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后,将会延缓其分解过程,使氘代药物在身体里作用的时间更长,效果更优于原来的药物（齐鲁药事，2010，Vol.29,No.11）。 

发明内容

本发明提供一种四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备及其药物用途，所要解决的技术问题在于克服上述不足，设计、合成新型的光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。 

本发明公开了光学活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶及其衍生物，如通式I化合物的化合物：