[发明专利]一种治疗高血压的复方组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦三种有效成分的治疗高血压的首选复方制剂及其制备方法。

背景技术

高血压是一个严重的卫生问题，如不加以控制，可引发心脏病，中风，心脏和肾脏衰竭，继而死亡。在高血压患者中，只有30％的病人仅用一种药物可使血压控制到目标水平，而70％的病人需要联合应用两种或更多药物才能使血压获得理想控制。为了更有效地控制血压，同时又不至于产生明显的不良反应，小剂量联合用药已成为现代高血压治疗的原则之一。

本发明提供的复方制剂中三种主药的配比是参考美国诺华制药公司开发的Exforge HCT，将两种一线降压药(钙通道拮抗剂苯磺酸氨氯地平、血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦)和一种经典降压药(利尿剂氢氯噻嗪)组成三联组合抗高血压药，该药是唯一同时含有三种抗高血压处方药物成分的复合制剂。通过降低外周血管阻力，钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平迅速、有效降低血压，但是外周水肿是钙离子拮抗剂治疗高血压的常见问题，因其仅扩张动脉，不扩张小静脉，从而导致外周水肿。然而，血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦可以同时扩张动脉和静脉，使外周毛细血管压力均衡，两种药物的联合使用可以减少钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平单独使用所导致的踝部水肿；钙离子拮抗剂降压较为迅速，而血管紧张素受体阻滞剂降压作用起效缓慢，但持久而平稳，将两种强效的抗高血压药物合二为一，发挥各自的特点并弥补相对的缺陷，可帮助患者在合理的时间内血压达标并得以保持，提高患者对药物的耐受性。另外，利尿剂通过减少血容量，也可达到降压目的，但容易使钾丢失，与血管紧张素受体阻滞剂联合使用降低了利尿剂的剂量，可减少噻嗪类利尿剂所至的钾丢失，减少了不良反应的发生率。通过三种成分的联合应用，发挥协同作用，又弥补了单一成分所具有的不良反应，使得各自具有的不良反应程度降到了最低，实现持续平稳地降压，因此疗效显著。治疗期每日一片，控制期每日半片即可，服药简单、方便，可有效防止漏服、重复服用的危险。在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效，并得以维持。经过5000多名患者的临床试验表明，该组方血压控制达标率为90％以上。由于三种成分组方合理，该品于2009年4月获美国FDA批准，用于治疗高血压。继美国和瑞士的批准之后，该药又获得了欧盟的批准决定，适用于所有27个欧盟成员国以及冰岛和挪威。

因上述三种药物均属难溶性药物，制成制剂后在胃肠道内不易溶出，故溶出度是衡量该制剂内在质量的关键指标，即在胃肠道环境中三种药物能否完全迅速地崩解、溶出并被吸收，直接影响该制剂的生物利用度。因而药物制备需要经过处方和工艺的优化提高制剂的溶出速度和溶出程度，达到提高生物利用度的目的。

经文献检索，下列专利CN201210111413.8、CN201110076438.4、CN201310043598.8、CN201020197929.5、CN201210111426.5、CN201110462594.4、CN1939284A、CN101478956A，CN201010598292.5分别公开了一种抗高血压复方制剂及制备方法。其中，CN201310043598.8为美国诺华公司在美国本土专利US2012164218的中国同族专利。

上述专利文献公开的复方高血压制剂包括片剂、胶囊，均含有氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦三种有效成分。采用的制备工艺有：

第一类：三种有效成分分别压片，或者两种成分混合压片，再压成多层片；或三种有效成分分别制丸芯，再装囊或包层衣，例如CN201210111413.8，CN201110076438.4，CN201310043598.8，CN201210111426.5，CN101478956A，CN201020197929.5。其优点是三种有效成分独立存在，彼此互不干扰，制剂容易稳定；在胃肠道内单独溶出，不受其它有效成分的影响。缺点在于工艺复杂，需要多次压片或多次制丸和包衣，也使生产成本大幅提高，不适宜工业化大生产；检测时需要先将三种有效成分的制剂手工分开，再采用不同的系统分别检测，程序繁杂。

其中，美国专利US2012164218的中国同族专利CN201310043598.8还公开了一种将三种有效成分混合压成单层片的制备方法，其处方中使用了微晶纤维素(36.91％)、交联聚维酮(13.50％)、胶体二氧化硅(0.75％)和硬脂酸镁(2.25％)，且片剂最终采用了薄膜包衣，增加了工艺复杂程度。本发明人按照上述处方工艺，采用国产药物活性成分、辅料所制备的片剂与诺华公司生产的国外原研制剂相比，溶出度无法达到要求。