[发明专利]一种3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种水合肼还原制备3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的方法。

背景技术

3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯，CAS号：136304-78-4，是抗高血压药物坎地沙坦酯的重要中间体，也是武田公司近年研制的另一种新型抗高血压阿齐沙坦的重要中间体；坎地沙坦酯首先由日本武田（Takeda）制药公司研究开发，之后阿斯特拉公司加入进行联合开发，于1997年12月首次在瑞典上市，商品名为Atacand，它是坎地沙坦的前体药物，可在胃肠道完全水解而转化成具有抗高血压活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯在临床上用于治疗各类轻中度高血压，该药在降低动脉血压的同时通常不会伴有心动过速等不良反应，且停药后无血压反跳现象，更易被高血压患者，特别是老年患者所接受。

3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯是由原料硝基物还原而得，反应式如下：

现已公开的文献还原方法有：

二氯化锡还原法（CN1058966、WO2011/145100）：以价格昂贵的二氯亚锡作为还原剂，目标产物收率为81.30%；

Pd/C还原法（中国医药工业杂志，2010年第12期，P881）：四氢呋喃为溶解，常压通氢气8小时，后处理得到产品的收率为74.5%。

其他常用的方法还有铁粉/冰乙酸还原法、铁粉/盐酸还原法等，但由于这些方法还原完成后含大量铁泥，一则产品不易从中提取，二则铁泥会对环境产生污染，故该类方法已基本被淘汰。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单、温和、高收率、低污染的水合肼还原3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯制备3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的制备方法，其步骤为：在带搅拌及回流冷凝器的反应器中，加入3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯、催化剂和有机溶剂，开启搅拌，升温到40～55℃，于1～3小时内，滴加浓度为40～80Wt.%的水合肼，保温反应3～8小时，将反应后溶液过滤，回收催化剂，滤液水洗萃取后回收有机溶剂，最后经甲醇重结晶，冷却后析出产品，再经过滤、洗涤、干燥得3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯。

所述的催化剂是由六水三氯化铁和活性炭按质量比1:2～5组成的混合物。

所述的有机溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂，四氢呋喃和二氯甲烷的质量比为1:2～3。

所述的3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯与水合肼的摩尔比为1:3～4；所述的催化剂的用量为3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯质量的5～20%；有机溶剂与3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的质量比为3～15:1。

本发明有益效果：反应条件简单温和、产品收率高、质量稳定、环境污染小，该法不受原料纯度的限制，且易于实现工业化批量生产。

具体实施方式

下面通过具体实施对本发明作进一步的详细描述。

实施例1

在带搅拌及回流冷凝器的反应器中，加入3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯50g、六水三氯化铁2g、活性炭6g催化剂、四氢呋喃150g和二氯甲烷300g，开启搅拌，升温到45℃，于2小时内，滴加浓度为80%的水合肼30g，保温反应4小时，将反应后溶液过滤，回收催化剂，滤液水洗萃取后回收溶剂，最后用80g甲醇重结晶，冷却后析出产品，再经过滤、洗涤、干燥得类白色固体43g，3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的含量为98.42%，产品收率93.22%。

实施例2

在带搅拌及回流冷凝器的反应器中，加入3-硝基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯50g、六水三氯化铁2g、活性炭6g催化剂、四氢呋喃150g和二氯甲烷350g，开启搅拌，升温到48℃，于2小时内，滴加浓度为40%的水合肼60g，保温反应8小时，将反应后溶液过滤，回收催化剂，滤液水洗萃取后回收溶剂，最后用80g甲醇重结晶，冷却后析出产品，再经过滤、洗涤、干燥得类白色固体40.60g，3-氨基-2-[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸甲酯的含量为98.02%，产品收率88.02%。