[发明专利]利福布丁的晶型I及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及利福布丁的晶型I及其制备方法和用途。

技术背景

利福布丁，是利福霉素类广谱抗生素，化学名为4-脱氧-3,4-[2-螺(N-异丁基-4-哌啶基)]-(1H)-咪唑并-(2,5-双氢)利福霉素S。其结构如式A所示：

利福布丁能干扰结核杆菌的DNA和RNA合成，对生长繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，与其它抗结核药无交叉耐药性，对结核杆菌的抑菌作用比利福平约强4倍，对利福平耐药的结核杆菌菌株亦有效。目前主要用于治疗鸟分枝杆菌感染引起的结核病。

目前，无文献报道具有结晶形态的利福布丁，也无专利就结晶形态的利福布丁提出保护，在目前公开的所有文献及专利报道中，亦无法查到具有晶型的利福布丁的X-射线粉末衍射或者示差扫描量热等图谱。

不同结晶形态的利福布丁具有不同的造价、稳定性以及流动性，目前文献提及的利福布丁均为无定形粉末形态。无定形粉末流动性不好，在固体制剂生产过程中，流动性不好的原料会引起胶囊装量差异或者片剂片重差异直接影响用药安全性和疗效。同时，无定形的原料其稳定性也不如结晶形的原料好，会导致药物存储过程中过快失效，缩短药品有效期。

发明内容

本发明要解决的就是问题是现有的无定形利福布丁流动性不好、稳定性较差。

本发明解决上述问题的技术方案是提供一种利福布丁的晶型I，该晶型I以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图在7.0±0.2°、7.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.7±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°、22.8±0.2°、23.4±0.2°和25.6±0.2°具有特征峰。

在示差扫描量热分析图谱上，利福布丁的晶型I在180.5±2℃具有晶体熔融引起的吸热峰。

本发明还提供了利福布丁晶型I的制备方法，包括以下步骤：

a、将无定形的利福布丁加入到溶剂中，加热，搅拌至利福布丁溶解；

b、梯度降温至-5～5℃，析出晶体；

c、过滤出晶体，干燥，得到利福布丁的晶型I。

其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤a所述的溶剂为环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种。

其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤a所述无定形利福布丁加入到溶剂中，其中无定形利福布丁的质量浓度为0.01g/mL～0.1g/mL。

其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤b所述的梯度降温为每小时降温5～20℃。

其中，上述利福布丁晶型I的制备方法中，步骤c所述的干燥为室温下减压干燥。

本发明还提供了利福布丁晶型I在制备抗结核药物中的用途。

药物组合物，是以上述利福布丁晶型I为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。药物组合物的优选组成成分为：利福布丁晶型I为1份，预胶化淀粉为0.1～0.5份，聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（4wt%）为0.05～0.2份，滑石粉为0.1～0.3份，硬脂酸镁为0.01～0.1份。

本发明还提供了含有利福布丁晶型I的胶囊。其中，典型的药物可接受的制备胶囊的辅料包括：甘露醇、葡聚糖、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸钙、硅胶、明胶。

本发明还提供了含有利福布丁晶型I的胶囊的使用方法，该方法包括：对于因感染鸟分枝杆菌引起肺结核的病人，通常情况下，单独或者与其他药物合用每日分一次给予含有150毫克I型利福布丁的胶囊两粒或者每日分两次每次给予含有I型利福布丁的胶囊一粒，用于治疗其肺结核。

本发明的有益效果在于：将无定形利福布丁制成具有结晶形态的利福布丁后，利福布丁晶型I的流动性远远优于无定形的利福布丁，同时，其稳定性也高于无定形的利福布丁。将利福布丁晶型I用于利福布丁胶囊的制备中，其优良的流动性使得胶囊填装更加容易，胶囊重量差异更小，保证了利福布丁胶囊制剂生产的装量差异和用药安全，同时由于晶型药物的稳定性高于无定形药物，因此可保证原料药及制剂具有更长的有效期。

附图说明