[发明专利]2-唑环取代噻吩类PLK1抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及2-唑环取代噻吩类PLK1抑制剂、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Polo样激酶1(Polo-like kinase1，PLK1)抑制剂的用途。 

背景技术

肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病，细胞在增殖、分化和凋亡方面的异常都参与了肿瘤的发生和发展，其中细胞周期紊乱是肿瘤要的发生机制。在细胞周期的整个调控网络中，各类分子的异常都有可能引起肿瘤的发生。肿瘤细胞分裂频率较正常细胞快，调控微管聚合、中心体复制、纺锤体形成以及胞质分裂的各种蛋白常常过度表达，且活性增强。 

传统的抗肿瘤化疗药物中重要的一类就是通过作用于微管蛋白，使微管蛋白聚合或解聚，从而达到干扰肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长的目的，如临床广泛使用的长春碱类药物和紫杉醇类药物。但是微管蛋白在正常细胞中也具有极其重要的作用，还参与神经突触信号传导，因此传统的微管蛋白干扰剂存在较大的毒副作用，如紫杉醇对外周神经系统有明显的毒性，另外它们的ADME性质也不太理想。所以人们将目光投向那些在肿瘤细胞中过度表达，且能调控微管蛋白功能，影响纺锤体作用的特异性蛋白，如KSP(kinesin spindle protein)、Aurora激酶、Polo-like激酶(polo-like kinases，PLKs)、CENPE(centromeric protein E)等，希望能够特异且高效地影响肿瘤细胞中的微管、纺锤体等的功能，同时不干扰正常细胞中的微管蛋白的形态和功能，因而减少药物的毒副作用。 

抑制与疾病相关的蛋白激酶可以通过多种方法来实现，但由于合成的反义寡核苷酸易受核酶的攻击而降解，RNA干扰技术存在安全性、稳定性和脱靶效应等问题，因此研究者开始尝试从有机合成的化学小分子或天然产物中化学小分子抑制剂。保守的丝/苏氨酸激酶PLK受到了极大的关注，其主要集中于以ATP口袋和PDB磷酸肽结合区为小分子化合物结合域的策略，均有较多的抑制剂问世。其中，激酶域抑制剂主要包括二氢蝶啶酮类(BI2536、BI6727)、苄苯乙烯砜类(ON01910)、噻吩类(GSK461364)、N-杂均二苯乙烯类(HMN-176、HMN-214)、2-胺基芳杂环类、4，5-二氢-1H-喹唑啉[4，3-h]并吡唑类(NMS-P937)、苯并己内酰胺类、苯并二氮杂(RO3280、TAK-960)、β-咔啉类；PBD远离催化区域，能避免因与ATP 竞争而致肿瘤细胞ATP区域结构变异的积累也会导致药物耐受和交叉作用等问题，该方向目前主要包括百里香醌等小分子抑制剂以及一些肽类或者类肽类抑制剂。 

近年来，抗肿瘤药物的研究一日千里，大量的新型技术如分子生物学和计算机辅助药物设计的进步，以及自动化高速药物筛选系统的发展，使人类更易理解药物作用的模式，这对于药物开发有很大的帮助。PLK1作为与有丝分裂相关的激酶已受到人们的广泛关注，其对细胞周期的顺利进行以及周期相关检查点的调控都发挥着至关重要的作用。以PLK1为靶标，从基因、蛋白水平寻找疗效确切的抗肿瘤药物，将成为肿瘤治疗新的突破点。 

发明内容

本发明在研究了大量具有选择性的PLK1小分子抑制剂的基础上，根据PLK1的晶体结构模型，设计并合成了一系列以2-唑环取代噻吩为母核的全新结构的化合物。 

本发明的目的在于，提供一类具有PLK1抑制活性的小分子有机化合物或其药学上可接受的盐。其包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。 

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。 

本发明的又一目的是提供包含上述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。 

本发明的还一目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗PLK1单独或两者同时参与介导的疾病，特别是肿瘤的药物中的用途。 

为实现上述目的，本发明提供具有通式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐： 

其中，R₁表示-H，氰基，酰胺基；R₂表示-H，氰基，酰胺基。 

其中，X表示O，N或者-NH-；Y表示O、S、-CH₂-。