[发明专利]LHRH拮抗剂衍生物及其药物用途

说明书

本发明涉及具有LHRH受体拮抗活性的十肽衍生物，具体涉及式（Ⅰ）所示的化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法，含它们的药物组合物，以及它们在制备具有抑制垂体分泌促性腺激素作用的药物、抑制性腺分泌甾类激素作用的药物及治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等药物中的用途。R‑D‑Nal‑D‑Cpa‑D‑Pal‑Ser‑Aph(Hor)‑D‑Aph(Cbm)‑Aaa⁷‑Ilys‑Pro‑Aaa¹⁰‑NH₂式（I）。

技术领域

本发明涉及具有LHRH受体拮抗活性的十肽衍生物，本发明还涉及所述十肽衍生物的制备方法，含它们的药物组合物，以及它们在制备具有抑制垂体分泌促性腺激素作用的药物、抑制性腺分泌甾类激素作用的药物及治疗前列腺癌、子宫内膜癌、与生殖有关的性激素依赖相关疾病、避孕等药物中的用途。

背景技术

LHRH（促黄体生成素释放激素）是由下丘脑分泌的肽激素之一，它的主要作用是促进垂体合成并释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），激发青春期发育和调节生殖﹑生育及性激素相关过程。LHRH由十个氨基酸残基组成，C－端含有酰胺结构。LHRH的一级结构如下：

p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂

LHRH拮抗剂通过阻断LHRH作用进而抑制LH的释放，因此可以用于性激素相关疾病如前列腺癌等症的治疗。与激动剂相比，LHRH拮抗剂具有显效速度快、无上冲现象、停药后恢复快、对血清雄激素水平可控性强等优点。可以预料，LHRH拮抗剂治疗前列腺癌的疗效优于激动剂，更易被患者所接受，比激动剂具有更大的应用前景。

目前所发展的LHRH拮抗剂虽然已有很多，但作为一种肽类药物，大多数仍然存在生物利用度低，体内半衰期短，组胺释放量高等不足之处，限制了LHRH拮抗剂在临床上的应用。个别文献报道，高浓度的LHRH拮抗剂在皮下注射给药时自身可以发生聚集，形成淀粉样纤维状聚集体,而多肽分子能够从聚集体末端缓慢释放，从而具有缓释的效果（Maji,S.K.,D.Schubert,et al.Amyloid as a depot for the formulation of long-actingdrugs.PLoS Biology，2008，6(2):240-252）。这种聚集体是一个只包含多肽药物的稳定储库，具有高度有序的组织结构。通过分析LHRH拮抗剂的共同结构发现，它们大多具有一个疏水的N端和一个疏水的C端，以及一个亲水的中间区域（中间3～6位），这种结构可通过β折叠形成基于二级结构的两亲性。（Struthem,R.S.;Tanaka,G.;Koerber,S.C.;Solmajer,T.;Baniak,E.L.;Gierasch.L.M.;Vale,W.;Rivier,J.;Hagler,A.T.Design ofBiologicallyActive,conformationally Constrained GnRH Antagonists.proteins:Structure,Function Genet.1990,8,295-304.）。这种二级结构的两亲性可能是该类多肽能够自组装的分子基础。

LHRH拮抗剂与受体是以发卡形式结合的，7位不是与受体结合的关键位点，而7位正好位于亲水和疏水的交界处，因此，本发明的目的就是用不同结构的氨基酸替换LHRH拮抗剂7位氨基酸，在保持原有活性的同时，通过改变肽链长度和空间位阻，达到调节聚集体聚集形态和释放速度，从而达到不同程度的缓释效果，得到新型长效LHRH拮抗剂类似物。

发明内容

本发明人经过不懈的努力和大量的实验研究，令人惊奇地发现，式（I）所示化合物或其立体异构体或其无生理毒性的盐，不仅具有良好的LHRH拮抗活性，而且在体外可自组装成不同形态的聚集体，因此具有较长的体内作用时间，可以达到缓释的效果，由此完成了本发明。