[发明专利]四氢异喹啉羟基衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉羟基衍生物、含有该羟基衍生物的组合物，以及所述衍生物或组合物作为κ-阿片受体激动剂在镇痛方面的用途。

背景技术

κ-阿片受体激动剂与κ-阿片受体结合后,除了可以产生强效的镇痛作用外，由于κ-阿片受体不参与吗啡的镇痛和奖赏效应，能减轻动物和人的吗啡戒断症状，且还能拮抗μ-阿片受体激动剂的呼吸抑制作用，从二十世纪八十年代开始，成为镇痛领域研究的热点。

茚喹诺啉（结构式如下）是一类新型的κ-阿片受体激动剂，该化合物具有较好的κ-阿片受体亲和性和μ/κ-阿片受体选择性，但小鼠转轮试验和小鼠高架十字迷宫实验发现，茚喹诺啉表现出明显的中枢性镇静和焦虑副作用。

茚喹诺啉

目前已有研究表明，κ-阿片受体不仅存在于中枢神经系统，而且也存在于外周不同组织器官中，如内脏和躯体传入神经等，称为外周性κ-阿片受体。选择性激动外周κ-阿片受体，不仅可以缓解或消除炎症、内脏和神经性的慢性疼痛，而且可以避免或减轻中枢性镇静和焦虑等副作用，提高疼痛的治疗质量。茚喹诺啉类化合物由于进入中枢神经系统，激动中枢κ-阿片受体而产生中枢副作用。

发明内容

本发明公开了通式（I）所示的四氢异喹啉羟基衍生物：

其中R₁、R₂、R₃各自独立地代表氢、卤素、羟基或C₁-C₆的烷基，且R₁、R₂、R₃中至少一个代表羟基。

较优选的化合物如下：

1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

6-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

6,7-二羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

6-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹；

5-氯-8-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

7-氟-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

5-溴-8-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉；

5-氯-8-羟基-1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。

药效学试验证明，本发明的通式（I）化合物不仅镇痛作用强，而且能使中枢性镇静和焦虑副作用明显降低，克服现有镇痛药物的副作用。

本发明的通式（I）化合物可用如下二种方法制备：

（1）参照茚喹诺啉的制备方法（CN1887872），以取代四氢吡咯-1-甲基四氢异喹啉和取代茚酮酸为原料，在二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化下经缩合制得Ia。

（2）以通式Ia化合物为原料，在去烃化剂的作用下，脱甲基保护基得到四氢异喹啉羟基衍生物I。去烃化剂选自48%氢溴酸水溶液、三溴化硼二氯甲烷溶液、吡啶盐酸盐、氢碘酸或三氯化铝，优选48%氢溴酸水溶液或三溴化硼二氯甲烷溶液。

本发明的通式（I）化合物可以与酸形成酸加成盐，也即药学上可接受的盐，他们具有同通式（I）化合物同样的药理疗效。所述的酸选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物等。

化合物（I）或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。

本发明的化合物（I）临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

下面是本发明化合物的部分药效学试验及结果，试验部分化合物代号对应的结构同实施例。