[发明专利]2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种制备2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐的方法。

背景技术

神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是一种多肽，含有36个氨基酸残基，广泛分布于哺乳动物的各个系统，与去甲肾上腺素一起释放，是调节血管收缩舒张的一种重要物质，在人体一些主要系统的疾病发生、发展及预后中发挥着重要的作用。专利WO9719911公开了一种选择性NPY拮抗剂(R)-2-(2-(2,2-二苯基乙酰氨基)-5-胍基-N-(4-(脲甲基)苄基)戊酰胺基)乙酸乙酯二乙酸盐，其结构如下：

2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯（1）是制备上述NPY拮抗剂的重要中间体。专利WO9719911公开了1的制备方法如下：

该法将对氰基苯甲醛（2）、氨基乙酸乙酯盐酸盐（3）和氰基硼氢化钠溶于大量甲醇中，室温搅拌反应26小时后，以石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱层析分离得到油状物1，收率54%。该方法的反应时间长，柱层析纯化的溶剂用量大，不符合绿色化学的要求，难以工业化生产。同时，由于1的熔点较低，在室温下即为油状物，不利于运输和保存。

发明内容

本发明的目的是寻找一种效率高、收率好、环境友好的2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐（4）的制备方法。

本发明通过在反应体系中加入碱将3游离成氨基乙酸乙酯，有利于与2发生还原胺化反应。生成的化合物1不经分离，直接与氯化氢成盐，再通过重结晶得到纯的化合物4（化合物1的盐酸盐）。与文献方法相比，本发明的方法具有反应时间短、收率高、不需柱层析分离、产品质量高等优点。另外，将化合物1转化为盐酸盐固体，便于保存。

本发明的制备方法包括：

反应过程包括：将原料2与3溶于溶剂中，加入碱，搅拌反应1-2小时，再加入还原剂，继续搅拌至反应完全，将反应混合物倒入冰水中，再经过萃取，干燥，减压浓缩得油状物粗品1；将该油状物粗品溶于溶剂中，搅拌下通入HCl气体，将析出的固体过滤、干燥，即得。

其中碱优选自三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶。

还原剂优选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。

原料2：原料3：碱：还原剂的摩尔比优选为1：1～1.5：1～1.5：0.5～2。更优选1：1.1：1.1：0.8～1。

第一步反应的反应溶剂优选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇中的一种或者任意两种的混合溶剂。

第一步反应的优选条件为：碱为三乙胺；溶剂为无水甲醇；还原剂为氰基硼氢化钠；原料2：原料3：碱：还原剂的摩尔比为1：1.1：1.1：0.8～1。

第二步反应的反应溶剂优选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷中的一种或者任意两种的混合溶剂。

制备得到4后，还进一步优选用乙醇或异丙醇重结晶。更优选乙醇。

本发明的制备方法与专利WO9719911相比整个过程只需一次重结晶即可得到性状稳定的利于运输保存的纯品，反应所需时间显著缩短，总收率61.2%～73.6%（专利WO9719911为54%）。另外，本发明与现有技术相比“三废”排放显著减少，更符合绿色化学的要求。

具体实施方式

实施例1

2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐（4）的合成

于500mL茄瓶中依次加入对氰基苯甲醛(20.0g，0.153mol)，氨基乙酸乙酯盐酸盐（23.4g，0.167mol），150mL无水甲醇，搅拌使溶解后加入23.4mL三乙胺，继续搅拌1h，冰浴冷却保持0～5℃下加入氰基硼氢化钠（9.6g，0.153mol）；保温搅拌1h，将反应液倾入200mL冰水中，用二氯甲烷萃取三次（200mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压旋干得黄绿色油状物。加入180mL乙酸乙酯溶解，冰浴下滴加饱和HCl的乙酸乙酯溶液至pH1～2，继续搅拌0.5h，过滤得白色固体31.7g，烘干后，加入140ml乙醇加热至回流，低温静置，析出固体，滤出固体干燥得23.8g，收率61.2%，m.p.204～206℃。