[发明专利]一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于海洋防污涂料领域，具体涉及一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用。 

背景技术：

海洋污损生物是指固着或栖息在船舶和各种人工设施水下固体表面上，对人类经济活动产生不利影响的海洋生物，其危害主要为增加船舶行进阻力，降低航速，增大燃料消耗；堵塞用水管道；改变金属腐蚀过程，导致局部腐蚀或穿孔；妨碍各类海洋设施的正常工作，引发漂移、失衡甚至导致倾覆；在海洋水产养殖方面，还会与养殖贝类争夺附着基和饵料，妨碍养殖对象的生长发育，并降低水产品品质等。 

在海洋污损生物防除技术和方法中，以防污涂料的应用最为广泛。传统的防污涂料以毒料释放型防污为主要途径，通过释放涂料中的铜、汞、锡、砷等防污剂，在材料周围形成对海洋植物孢子以及海洋动物幼虫有毒杀作用的毒料浓度层，从而达到防污目的。然而，以砷、汞等的化合物为防污剂的防污涂料因毒性太大，已于上世纪50年被淘汰，从20世纪60年代起，含铜和含锡的防污涂料开始被大量使用。 

以三丁基锡（TBT,Tribu-tytin）为代表的有机锡化合物涂料曾经是世界上应用最为广泛的海洋防污产品，其作用机制在于破坏生物细胞膜的正常功能，妨碍氧化磷酸化过程，破坏动物的线粒体，影响生物体正常的生命活动，造成污损生物体的死亡和脱落。自其20世纪60年代投入市场以来，因良好的防污效果倍受市场的青睐。然而，有机锡类化合物会干扰牡蛎的钙代谢，诱发海产腹足类性畸变，累积在鱼、贝等生物体内，通过食物链对人类健康产生 不良影响，并对海洋生态系统造成严重的破坏。自上世纪80年代中期以来，在世界各地的海水、底泥和生物中都相继发现了有机锡化合物的存在。因此，国际海事组织（IMO）规定，自2008年起全面禁止在防污涂料中使用有机锡化合物。 

而含铜的防污涂料的大量使用则会导致铜元素也会在海洋中，特别是海港中大量的聚集，从而对海洋生态环境产生不良影响，故其应用势必也会受到一定限制。 

目前海洋防污领域仍缺乏安全而有效的防污涂料，因此，研究与开发低毒甚至无毒的绿色防污涂料成为国际上急需解决的重要课题。海洋天然产物是海洋生物自身产生的一类具有防污活性的次级代谢产物，这些天然产物不危害海洋生物生命。在许多研究中发现，污损生物对某些天然产物表现出避驱作用，而不被其杀灭，可以实现海洋生态环境平衡，因而对海洋天然产物防污剂的开发有望制备出一类高效无毒的绿色防污涂料。海洋天然产物防污研究始于上世纪80年代，但由于当时的提取分离及化学合成水平有限，且对防污机理缺乏研究，防污成效不大。近年来，随着各方面技术水平的提高，其独特的防污作用机理和高效的防污活性才引起人们注意。然而，天然产物提取分离过程繁琐，获得化合物量也非常少，且大部分化合物结构复杂，对其全合成难度较大，导致天然产物的防污活性研究大都仅限于实验室内进行，而不能用于后期实验扩大研究及商业生产。所以，利用有机化学和药物化学方法，深入研究防污活性物质的结构━活性关系，对活性物质进行结构修饰或设计易于合成的结构简单的化合物，寻找和开发具有相同或相近的、甚至活性更好的天然产物衍生物或类似物，同时达到天然产物衍生物及其类似物防污剂的廉价生产，可能是比通过提取方法从天然产物中寻找抗污物质更实际、更高效的途径。目前通过结构修饰或有机合成方法合成的天然产物衍生物或类似物用于生物污损防治的研究较少，尽管如此，人们还是合成了一些天然产物化 合物或其衍生物及类似物，诸如倍半萜氢、醌化合物avarone、溴化酪氨酸bastadin、生物碱aaptamine和dihydrooroidin、大叶藻素酸zosteric acid、多溴二苯醚、2-戊基-4-羟基喹啉、辣椒素、大麻素类化合物cannabinoids等，它们具有与天然产物相同或相似的防污效果。其中，令人瞩目的是美国Rohm&Haas公司合成的4,5-二氯-2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮(DCOI)化合物具有良好的和广谱的防污效果，被成功开发并以SEA-N INE^TM211N为商标投放市场，被称为绿色防污剂，赢得了1996年Presidential Green Chemistry Challenge奖，使其价值得到承认。近年来，异噻唑啉酮类化合物因其广谱抗菌性和易降解特性越来越受到国内外研究者们的重视。于良民等以丙烯酸甲酯为原料,通过硫化、胺解、氯环化得到4,5-二氯-2-甲氧丙基-4-异噻唑啉-3-酮(MOP-DCI)，他们将合成的化合物制备了防污涂料，在生物生长的旺盛期实海挂板四个月仍无明显的生物附着。许凤玲等通过在DCOI化合物上接上酰肼、腙类等基团，试图通过连接具有较强杀菌活性基团的方法拓宽DCOI类化合物的广谱抗菌活性。作者对5种水生菌大肠杆菌(Escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccus aurueus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)等的抑制活性研究结果表明，此类化合物在1.00×10^-6mol/L下抑菌率均达到90%以上，显示结构修饰后的化合物具有较好的广谱抑菌活性。李霞等对从苔藓虫（Zoobotryon pellucidum）中提取的具有较强抑制海洋生物藤壶附着活性的化合物2,5,6-三溴-1-甲基芦竹碱(TBG)进行结构修饰，合成了4个新型的不同卤素取代和N-取代的且具有较好亲脂性能的TBG类似物。生物实验结果表明，这些化合物对海藻（Nitzschia closterium）均具有较好的生长抑制活性，其中部分化合物的抑制作用较显著，其LC₅₀分别可达1.33μg/mL和1.06μg/mL。陈俊德等对红树植物角果木分离得到的二萜化合物ent-8(14)-pimarene-15R,16-diol进行简单的结构修饰， 并对其抗白脊藤壶（B.albicostatus）幼虫的附着活性研究进行了研究，发现修饰后的化合物活性与其提取产物的活性相近，但修饰后的化合物结构更稳定，构效关系研究表明化合物15和16位置的基团修饰是抗污损活性必须的。