[发明专利]制剂组合物在制备治疗以MMP-2及/或MMP-9为起因的肺气肿的药物中的应用

说明书

本申请是申请日为2009年3月13日、申请号为200980108758.4(国际申请号为PCT/JP2009/055545)、发明名称为“MMP-2及/或MMP-9抑制剂”的申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及一种基质金属蛋白酶(以下称作“MMP”)-2及/或MMP-9抑制剂。 

背景技术

基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease)是在活性部位含有锌(II)离子的细胞外基质降解酶的总称。细胞外基质代谢主要通过MMP与特异性地作用于MMP的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)(tissue inhibitor of metalloproteiase)之间的平衡进行调节。 

MMP由10种以上的酶构成，例如胶原酶(MMP-1及MMP-8)，溶基质素(MMP-3)，明胶酶(MMP-2及MMP-9)等，上述酶在多种的细胞中形成。 

上述MMP中，已知明胶酶组(MMP-2及MMP-9)不仅具有明胶降解活性，还能够分解IV型胶原、纤连蛋白、玻连蛋白等。 

然而，尚未开发出能够抑制MMP-2及/或MMP-9、对治疗由上述MMP导致的疾病有用、且安全性高的药剂。 

已知通式(1)表示的噻唑衍生物或其盐具有抑制过氧化物(O₂^-)产生的作用，抑制细胞因子产生的作用，抑制细胞粘附的作用及治疗慢性阻塞性肺疾病的作用(例如专利文献1、专利文献2、专利文献3等)。 

式中，R¹表示在苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基 的苯基，R²表示在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基。 

但是，对于上述通式(1)表示的噻唑衍生物或其盐具有与上述药理作用完全不同的MMP-2及/或MMP-9抑制作用，目前尚属未知。 

专利文献1：日本特开平5-51318号公报 

专利文献2：日本特开平10-152437号公报 

专利文献3：日本特开2003-104890号公报 

发明内容

本发明的目的在于提供一种对治疗起因于MMP-2及/或MMP-9的疾病有用、且安全性高的药剂。 

本发明人为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现具有专利文献1～3所述的抑制O₂^-产生的作用、抑制细胞因子产生的作用、抑制粘附的作用及治疗慢性阻塞性肺疾病的作用的噻唑类衍生物，还具有本领域技术人员无法从上述药理作用预测到的作用，即MMP-2及/或MMP-9抑制作用。本发明是基于上述发现完成的。 

本发明提供了下述项1～4的MMP-2及/或MMP-9抑制剂。 

项1.一种MMP-2及/或MMP-9抑制剂，含有选自通式(1)表示的噻唑衍生物及其盐中的至少一种作为有效成分。 

[式中，R¹表示在苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯基。R²表示在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基。] 

项2.如项1所述的MMP-2及/或MMP-9抑制剂，其中，噻唑衍生物为6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸或其盐。 

项3.如项1或2所述的MMP-2及/或MMP-9抑制剂，用于治疗纤维症。 

项4.如项1或2所述的MMP-2及/或MMP-9抑制剂，用于治疗肺气肿。 

本发明的通式(1)表示的噻唑衍生物为公知的化合物，可以采用例如日本特开平5-51318号公报中所述的方法等制备。 

通式(1)所示的各基团的具体例分别如下所示。 

作为苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯基，可以举出例如苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-丙氧基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基等苯环上可以具有1～3个碳原子数为1～6的直链或支链状烷氧基作为取代基的苯基。