[发明专利]一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

薯蓣皂苷元，化学结构与固醇类激素类结构相似，是合成口服避孕药、性激素和其它甾体化合物的一类重要原料。薯蓣皂苷元是多种中（成）药的有效成分之一，常以糖苷形式存在于薯蓣属、闭鞘姜属、茄属和葫芦巴属等天然植物中，其中盾叶薯蓣中皂苷元的含量最高。

目前，世界上约有400多种甾体药物直接或间接以薯蓣皂苷元为原料，通过衍生化而制得，如黄体酮、强的松、可的松等药物。除用于合成甾体类激素外，薯蓣皂苷元及其前体皂苷类化合物还具有其它广泛的用途和较高的医用价值，比如抗炎、抗血栓、降血脂、抑制肿瘤细胞生长，还可用于治疗白血病、更年期综合症等。

近年来，薯蓣皂苷元酯的研究也越来越受到人们的关注。为改善薯蓣皂苷元的生理活性，本发明设计和合成了一系列薯蓣皂苷元-3-位衍生物，期望筛选出具有较高抗肿瘤活性的甾体化合物。

发明内容

本发明的技术方案在于提供一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物及其制备方法和用途。

本发明提供了式I所示薯蓣皂苷元-3-位衍生物，其结构式如下：

其中，R₁为氨基直链脂肪酸基或氨基酸残基；R₂为H或R₃为H、C₁-C₄的烷基或苯基。

进一步地，所述氨基直链脂肪酸基来源于4-氨基丁酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸或12-氨基十二烷酸；所述氨基酸残基来源于甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。

进一步地，R₃为H、甲基、乙基、苯基或其可接受的盐。

优选地，所述衍生物为：

本发明还提供了上述薯蓣皂苷元-3-位衍生物的制备方法，它包括如下操作步骤：

a、氨基直链脂肪酸或氨基酸，在氨基上添加保护基团；

b、取被保护的氨基直链脂肪酸或氨基酸与薯蓣皂苷元，酯化反应，所得产物，脱除保护基团，再与反应，即得薯蓣皂苷元-3-位衍生物。

进一步地，所述保护基团为所述保护基团为乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、甲基或乙基。

进一步地，酯化反应中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC-HCl为缩合剂，4-二甲氨基吡啶DMAP为催化剂。

本发明还提供了上述薯蓣皂苷元-3-位衍生物在制备抗肿瘤的药物中的用途。

进一步地，所述药物是抗结肠癌、肝癌、乳腺癌的药物。

本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，它是含有所述的化合物为活性成分制备而成的制剂。

其中，所述的制剂是注射剂或口服制剂。

本发明衍生物，原料来源丰富，合成路线简便，产率高，适合规模化生产；具有良好的抗肿瘤活性，且优于薯蓣皂苷元。

具体实施方式

实施例1N-乙酰基6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯的制备（化合物5）

a、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸

烧瓶中加入化合物1（13.0g）、二碳酸二叔丁酯（25ml）和适量三乙胺，丙酮-水（v:v1:1）做溶剂，室温下直至反应完全。稀盐酸调PH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、真空干燥，得白色固体2N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸（22.6g，98%）。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.61(s,1H),3.12(d,J=5.9Hz,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),1.72–1.57(m,2H),1.56–1.41(m,12H),1.41–1.29(m,2H)。

b、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯