[发明专利]一种高乌甲素衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种高乌甲素衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法。

技术背景

α-位手性羟基化的β-二羰基化合物，广泛应用于具有生物活性的天然化合物及医药中间体的制备中；同时该结构单元也是合成其他重要功能分子的关键中间体。如手性二醇化合物的合成子，制备手性α-羟基β-二羰基化合物最理想、简单、快捷的方法就是手性催化氧化β-二羰基化合物。近年来，已有一些关于制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的报道，催化剂主要为金属配合物催化剂与有机小分子催化剂两类，有机小分子催化剂由于具有环境友好、反应条件温和、廉价易得等优点，目前对其进行了广泛的研究。

文献WO03/040083及J.Org.Chem.2004,69,8165-8167公开了直接用金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法，其中氧化产物收率一般为80～90%，对应选择性一般为50～80%ee。

文献Eur.J.Org.Chem.2010,34,6525-6530及J.Org.Chem.2012,77,9601-9608公开了使用金鸡纳碱衍生的季铵盐为相转移催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法，其中氧化产物收率一般为50～90%，对应选择性一般为60～90%ee。

文献CN101503358A,Synlett2009,16,2659-2662及Tetrahedron2012,38,7973-7977公开了使用高乌甲素，赛马洛尔药物及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法，其中氧化产物收率一般为60～95%，对应选择性一般为40～88%ee。

可见，目前有机小分子催化的手性β-二羰基化合物α-羟基化反应的催化剂主要为金鸡纳碱及其衍生物，但是从我国中西部的高乌头中提取而得，临床上作为高安全性无成瘾性镇痛剂和局部麻醉药的二萜生物碱高乌甲素也表现出了一定的催化活性，且催化活性有待进一步提高，因此对其进行衍生化，得到了一系列高乌甲素衍生物催化剂，用于不对称催化β-二羰基化合物α-羟基化反应。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种使用高乌甲素衍生物作为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的一种方法，是利用天然二萜生物碱高乌甲素的衍生物作为不对称有机小分子催化剂，不对称催化氧化β-二羰基化合物，制备手性α-羟基-β-二羰基化合物过程的方法。

本发明的技术方案如下：

一种高乌甲素衍生物为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法，其制备过程如下：

将高乌甲素衍生物催化剂、β-二羰基化合物和氧化剂在有机溶剂中搅拌反应，反应温度为-78°C～40°C，反应结束后分离得到手性α-羟基-β-二羰基化合物；催化剂的用量为β-二羰基化合物的0.5～50mol%，氧化剂与β-二羰基化合物用量的摩尔比为1～20。

β-二羰基化合物如下式（I），手性α-羟基-β-二羰基化合物如下式（II）：

式（I）和式（II）中：

R₁为氢原子、烷基、卤代基、烷氧基、环烷基、芳环或苄氧基；

R₂为氢原子、烷基、卤代基、烷氧基、环烷基、芳环或苄氧基；

R₃为氢原子、烷基、卤代基、烷氧基、环烷基、芳环或苄氧基；

R₄为氢原子、烷基、卤代基、烷氧基、环烷基、芳环或苄氧基；

R₅为烷基、环烷基、卤代基、芳基或苄基。

n为0、1、2或3，“﹡”表示化合物的手性中心。

高乌甲素衍生物催化剂化合物如下式（III）

III

式（III）中：

R₁为氢原子、烷基、环烷基、脂肪酰基、芳香酰基或芳基；

R₂为氢原子、烷基、环烷基、脂肪酰基、芳香酰基或芳基；

R₃为氢原子、烷基或苄基；

R₄为氢原子、烷基、脂肪酰基、芳香酰基或芳基；

R₅为氢原子、烷基、脂肪酰基、芳香酰基、苄基或芳基；

R₆为氢原子、烷基或芳基。