[发明专利]一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及苯并呋喃化合物，具体涉及一种新型苯并呋喃类衍生物。 

背景技术

阿尔茨海默氏疾病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以进行性认知记忆功能障碍为主要特征的退行性中枢神经系统疾病，又称早老性痴呆。随着世界人口老龄化和环境污染的日益严重，其发病率日趋增高，在60岁以上的人口中，痴呆症患者的比例高达5-10%,总数达数千万人，现已成为对老年人仅次于心血管病，肿瘤和中风之后的第四大致死威胁。 

AD的发病机制极为复杂，目前普遍认同AD发病是多病因因素参与的渐进过程，主要病理改变以细胞外β淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ)异常沉积引起的老年斑(senile plaque)，神经元内Tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结(neuronal fibril tangle)和神经元大量流失为特征，而AD病患胆碱能神经递质系统功能(cholinergic neurotransmitter system)紊乱，胆碱能功能的减退和胆碱能神经元的流失是认知和记忆能力障碍的直接原因(Bartus RT et al.,Science1982,217,408-414)。迄今为止，所有针对AD的治疗策略和药物设计均是根据其病因学假说的对因和对症处理，如(1)针对神经递质治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase Inhibitor,AChEI)，(2)针对Aβ产生和聚集的抑制剂，(3)针对Tau蛋白药物，(4)抗炎症和抗氧化剂治疗和(5)神经生长因子和营养因子等。然而临床治疗AD疗效最明确，应用最广泛的是乙酰胆碱酯酶抑制剂。已经上市AChEI有多种，如第一代合成药物他可林(Tarcrine),但有严重肝毒性，现已停用；第二代AChE抑制剂如多奈哌齐(Donepezil)，石蒜科植物提取的加兰他敏(Galathamine)和中药千层塔中分离的石杉碱甲(Huperzine A)等。这些AChE抑制剂能通过增强胆碱系统功能暂时缓解轻中度患者症状，对重度患者疗效较差或无效;有的还存在半衰期短，外周胆碱能系统副作用。此外，现有的AChE抑制剂只针对单一因素而设计的对症治疗药物，分子作用靶点单一，不能有效阻止AD病理退行性变。最近的研究表明，在AD渐进发病过程中，乙酰胆碱酯酶(AChE)不仅是负责乙酰胆碱的代谢和催化水解关键酶，同时介导Aβ聚集和纤维形成，能与Aβ共沉淀形成淀粉样斑块，Aβ沉积则引起氧化应激，兴奋性毒性，能量代谢障碍，炎症和神经元凋亡等发生，这种Aβ级联反应导致的神经毒性是AD致病关键因素(Alvarez A et al.,Neurosci Lett,1995,201,49-52.)。因此，针对AChE和Aβ聚集的双重抑制剂是AD防治药物研究开发的新方向。 

齐墩果醇（egonol）是苯并呋喃类化合物,首次于1915年由日本学者Okada et al.从Styrax Japonica种子提取物分离获得（Okada H et al.,J Pharm Soc Jpn,1915, 400:657-659），现代药理学研究表明该化合物具有如抗细菌，抗真菌，调节补体系统等药理活性(Patrica M et al.,Braz J Pharmacogn,16(4):576-590)，齐墩果醇（egonol）形成糖苷后，表现出雌激素样作用并促进细胞增殖生物活性（杨迪笑等，天然产物研究与开发，2010，22：697-700）；公开号为CN101502507A的发明专利申请公开了齐墩果醇及其苷具有抑制胆固醇酰基转移酶(ACAT)的作用，可以用于制备ACAT抑制剂，可用于制备治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物。 

发明内容

本发明的目的在于提供苯并呋喃衍生物，该衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶和淀粉样蛋白聚集的药物活性。 

本发明解决上述问题的技术方案是： 

一种苯并呋喃，该化合物的化学结构式如下式（I）所示：