[发明专利]一种化学制备2′-脱氧腺苷的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物及中间体制备技术领域，具体涉及一种化学制备2′-脱氧腺苷的方法。

背景技术

2′-脱氧腺苷，也叫β-D-2′-脱氧腺苷，是脱氧核糖核酸DNA的结构片段，是一种天然的脱氧核苷，具有很好的生理活性，可抑制由糖诱导的胰岛素释放，并且降低特异性磷酸二脂酶抑制剂或腺苷环化酶激活剂促进胰岛素分泌的作用，同时它也是很多抗病毒、抗肿瘤、抗艾滋病药物的重要中间体，如可用来合成双脱氧腺苷、双脱氧肌苷等，抗艾滋病病毒药物阿昔洛韦等。

目前已有较多关于2′-脱氧腺苷的合成方法的文献报道，如文献J.Am.Chem.Soc，1960，82，3434最早报道了一种合成2′-脱氧腺苷的方法，该方法是以1-氯-3，5-二对硝基苯甲酰基-2-脱氧核糖和6-苯甲酰胺嘌呤氯化汞为原料，缩合得到带保护基的2′-脱氧腺苷，然后在甲醇钡甲醇溶液中脱去保护基得到2′-脱氧腺苷。

该法的缺点是反应中要使用汞盐，对环境和人身危害较大，另外，起始原料价格昂贵，不易得到，反应收率较低，难以实现工业化生产。

文献J Am Soc Chem，1964，86，1251也报道了一种合成2′-脱氧腺苷的方法，该方法是以1，3，5-三乙酰-2-脱氧核糖和6-氯嘌呤为起始原料，先缩合再氨解而制备的。

该方法在缩合过程中会生成α，β两种异构体，难分离，氨解反应的收率很低，故也难实现工业化生产。

文献J.Org.Chem.1981，46，4301还报道了一种合成2′-脱氧腺苷的方法，该方法是以3′位和5′位羟基用苯甲酰基保护的腺苷为起始原料，先与N，N二甲基苯甲酰胺和碳酰氯反应，然后与硫化氢和吡啶作用，再在三正丁基锡化氢的作用下脱去2′位的羟基，最后与氨气作用，脱去保护基，得到2′-脱氧腺苷。

该法的缺点是起始原料和三正丁基锡化氢的价格都很昂贵，反应中还需用到剧毒的对环境污染的硫化氢，最后一步脱保护时溶剂量较大；另外，反应步骤多，收率也不高，不适合工业化生产。

中国专利CN101007830A中也公开了一种合成2′-脱氧腺苷的方法，该方法是以6-氯嘌呤与1-乙酰基-3，5-二(对甲基苯甲酰基)-2-脱氧核糖为起始原料，在磷酸酚酯类催化剂作用下缩合再氨解脱去保护基而制备的。

该方法较前面介绍的方法有所改进，收率有所提高，但是催化剂双(对硝基苯)磷酸酯类物质需通过苯酚类物质与三氯氧磷反应而制备，三氯氧磷为含卤素的易制毒化学品，污染环境，其又极易水解，大量生产对设备要求较高；另外脱保护反应中溶剂甲醇量较大，反应时间较长。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中成本高、合成效率低、不利于工业化规模生产的缺陷，提供一种新的化学制备2′-脱氧腺苷的方法。该方法原料较易得，反应条件较温和、操作简便、对环境污染小，合成效率高、较适合工业化生产。

本发明的技术方案概述如下：

所述化学制备2′-脱氧腺苷的方法，包括如下步骤：

步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得式(III)化合物；步骤(2)，在二氯乙烷溶剂中，将步骤(1)所得式(III)化合物与式(IV)化合物在催化剂作用下缩合制得(V)化合物；步骤(3)，在混合溶剂中，式(V)化合物在碱性条件下脱去保护基，所得产物即为式(I)化合物。

其中，式(II)化合物的化学名称为腺嘌呤；式(III)化合物的化学名称为N，N-二苯甲酰基腺嘌呤；式(IV)化合物的化学名称为1-氯-3，5-二苯甲酰基-2-脱氧核糖；式(V)化合物的化学名称为3′，5′-二-O-苯甲酰基-2′-脱氧-N，N二苯甲酰基腺苷；式(I)化合物的化学名称为2′-脱氧腺苷。

所述的步骤(1)中的反应温度较佳的为40～60℃。

所述的步骤(2)中的催化剂指的是三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，三丙胺等有机胺中的任意一种或几种的组合，其中优选二异丙基乙胺，且其与式(IV)化合物的摩尔比为1.1～1.8∶1。

所述的步骤(2)中的反应温度为在二氯乙烷溶剂中回流。

所述的步骤(3)中的混合溶剂为水和2-甲基四氢呋喃的混合物，且水与2-甲基四氢呋喃的体积比为1∶8～15。

所述的步骤(3)中的碱指的是氢氧化碱金属或碱土金属中的任意一种或几种的组合，其中优选氢氧化钠，且其与式(V)化合物的摩尔比为1.5～2.5∶1。

所述的步骤(3)中的反应温度为0～10℃。