[发明专利]一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及了一种活性成分为比拉斯汀的药物制剂。比拉斯汀作为活性成分在口服固体制剂中用来治疗过敏性鼻结膜炎（季节性和常年性）和荨麻疹的疾病。本发明另外涉及此制剂的制备方法。 

背景技术

比拉斯汀4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H₁受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻结膜炎（季节性和常年性）和荨麻疹的疾病。在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。比拉斯汀治疗过敏性鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在CN1290843C中有提及。本发明对比拉斯汀的溶解性能做了研究，研究发现比拉斯汀在水中几乎不溶解。而药物从制剂中的溶出决定着药物的生物利用度，对于在水中几乎不溶的药物，生物利用度很难保证，这使得很难生产合适的剂型。如果把水更换为其他溶剂或者使用增溶剂，如卵磷脂、泊洛沙姆，都只能在有限的范围内应用。增溶剂虽然有较强的增溶作用，但是此类增溶剂及其代谢产物在机体内易引起生物学变化，长期使用可能引起的毒副作用包括毒性、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性问题。 

本发明的目的是制备有一种用于口服给药微溶的比拉斯汀药物组合物的剂型，考虑到比拉斯汀的低溶解度，通过合理的处方及工艺以产生快速、可接受的生物利用度，以便获得需要的血药浓度并因此快速获得理想的临床疗效。 

发明内容

为了克服临床治疗情况和现有制剂技术的不足，本发明提供了一种含有比拉斯汀的药物组合物及通过药物组合物之间的配比及控制比拉斯汀的粒径，达到溶出合格，从而为体内生物利用度得到保证。此外，本发明提供了含有比拉斯汀药物组合物的制备方法，操作简单，可以适用于产业化。 

    本发明提供的比拉斯汀药物组合物，该药物组合物含有如（1）所示的4-[2-[4-(2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸 

                               （1）

及亲水性填充剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂；其中原料药的含量为5%-30%。

将活性成分比拉斯汀进行微粉化处理，且微粉化后比拉斯汀的粒径控制在1-50μm范围内，特别优选为1-20μm范围内。对于具有上述粒径的比拉斯汀，可以通过以下方法生产： 

1）将具有大粒径的比拉斯汀通过使用切碎机、锤磨机、喷墨机、低温粉碎机、气流粉碎机等进行微粉化粉碎，将粒径粉碎至要求的粒径，增大难溶性原料比拉斯汀的比表面积，增加其在水中的溶出性。

2）具有大粒径的比拉斯汀，也可以与必要的水溶性赋形剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉等一起粉碎。增大难溶性原料比拉斯汀的比表面积的同时，增加亲水性辅料覆盖于比拉斯汀表面，加大引湿性，增加其在水中的溶解性。 

上述“水溶性赋形剂”包括玉米淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇等。如果需要，也可以使用它们的混合物。甘露醇、乳糖可以被提及作为首选。所述水溶性赋形剂可以单独使用，也可两种或多种联合使用。所述水溶性赋形剂混合量为片剂总重量的25%-90%。 

    本发明中的水溶性聚合物粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂其比例为0.2%-10%，优选为0.5%-5%。 

本发明涉及的崩解剂可选自微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉的一种或者两种或者多种联合使用，用量为总片重的5%-70%，优选为10%-60%。 

本发明涉及的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者几种，优选为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或者两种合用，用量优选为0.2%-0.5%。 

本发明涉及的比拉斯汀药物组合物，固体药物剂型包括片剂、口腔崩解片、分散片、包衣片、胶囊剂、颗粒剂等。在发明剂型如口崩片制剂中可以使用的其它赋形剂为调味物质，如调味剂和甜味剂调味剂通常以0.05%-1%重量比加入，其他调味物质是例如柠檬香精、薄荷香精、香橙香精，甜味剂如安赛蜜、阿斯巴甜，它们按需要得到的结果加入。