[发明专利]透明质酸衍生物凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备透明质酸衍生物凝胶的方法，特别涉及通过在低温下使用零段交联剂制备交联高浓度透明质酸凝胶的方法。 

背景技术

可注射的凝胶在体内与修复组织之间嵌合性好，实现原位注射达到微创目的，成为软组织修复、重建、填充的热点。因此，可注射的凝胶材料的应用具有显著的优势。可注射的填充和修复材料是一种智能高分子材料，是近十年来发展起来的一个较新的研究领域，是智能高分子材料的一个非常热门的研究课题。 

在已有的可注射填充物及其制备方法的技术中，常采用的注射填充物是交联的透明质酸及其盐的凝胶。玻尿酸(又名透明质酸、HA)是一种广泛存在于生物和组织类型的多聚糖，是由(1-4)-β-D葡萄糖醛酸2-乙酰氨基-β-D葡萄糖结合而成的双糖组织。由于其不具有种属与脏器的特异性，并展现良好的生物相容性，从而被广泛应用于美容、医疗等方面。但是纯透明质酸由于其易溶于水、吸收迅速和在组织中停留时间短等物理和生物特性，使用受到限制，因此需要使用化学交联修饰，以增大其分子量、延长降解时间和提高稳定性。 

CN1774450A和CN1970094A公开了使用1，4-丁二醇二环氧甘油醚(BDDE)作为交联剂制备透明质酸交联产物。但是由于BDDE的毒性很难从凝胶中去除，短期无法彻底去除其残留，会对生物体造成红肿、发炎、不适等状况，因此必须通过长时间的透析、纯化以减少BDDE的残留。 

CN1893989A公开了使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)作为交联剂制备透明质酸交联产物。EDC与其他交联剂相比，具有仅作交联反应的催化剂，而不引入最终产物中的优点。通过EDC制备的凝胶弹性高，并且交联形成的透明质酸凝胶水分比用其他交联剂低。此外所制备的 透明质酸凝胶还具有抗降解性，能满足一些特殊性能的生物医学材料的要求。但是，该专利中的交联透明质酸的浓度较低，造成透明质酸凝胶产量低，该透明质酸的分子链自由度高导致凝胶较为柔软，难以得到优异粘弹性的透明质酸衍生物凝胶。 

CN1694903A也公开了使用零段交联剂EDC与辅助交联剂N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)交联制备透明质酸与脱乙酰糖类的复合凝胶，但是该方法无法得到较纯的透明质酸凝胶，并且该复合凝胶也不能用于美容行业。 

发明内容

本发明提供了一种透明质酸衍生物凝胶的制备方法，包括以下步骤： 

(1)将透明质酸或其盐溶于水中，使所得透明质酸水溶液中透明质酸的浓度为约10mg/ml～约200mg/ml，并将pH值调节为约1～约7；和 

(2)在约-80℃～约20℃的反应温度下，在零段交联剂存在下使所述透明质酸水溶液进行交联。 

在一个本发明的实施方案中，所述零段交联剂是碳二亚胺类交联剂，其选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-乙基-3-(3-三甲基氨基丙基)碳二亚胺(ETC)、1，1’-二硫-p-亚苯基双(碳二亚胺)、叔丁基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种或多种。 

在另一个本发明的实施方案中，所述透明质酸的交联在辅助交联剂的存在下进行，所述辅助交联剂选自N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、琥珀酸酐和高碘酸钠中的一种或多种。 

在又一个本发明的实施方案中，所述反应混合物中的所述碳二亚胺类交联剂与透明质酸的重量比为约2％～约10％。 

在又一个本发明的实施方案中，在步骤(2)中通过复合搅拌装置使反应混合物交联，所述复合搅拌方式是指采用交联反应器的自旋转与搅拌反应器采用上下捣动方式结合在一起的搅拌方式。 

在又一个本发明的实施方案中，所述制备方法还包括步骤(3)：通过凝固浴使所得透明质酸衍生物产物凝固。 

在又一个本发明的实施方案中，所述制备方法还包括步骤(4)：将所得透明质酸衍生物产物进行卷绕。 

在又一个本发明的实施方案中，所述制备方法还包括步骤(5)：将所得透明质酸凝胶产物造粒，并将所得透明质酸衍生物凝胶颗粒进行透析。 

通过本发明的方法，可以制备得到高浓度、高粘弹性和抗降解的透明质酸衍生物凝胶。 

附图说明

图1是本发明制备透明质酸衍生物凝胶的示意图。 

图2是本发明实施例3制备的透明质酸衍生物凝胶的抗降解性示意图。 

具体实施方式

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。