[发明专利]一种制备6-位被取代的水杨酸甲酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备6-位被取代的水杨酸甲酯的方法。

背景技术

6-位被取代的水杨酸甲酯是一种重要的芳香族化合物，广泛存在于天然产物和各种高活性药物制剂中。其作为溶剂、防腐剂、固定液被广泛地用于精细化工中；同时也被用作香料等；作为一种重要的有机合成中间体，其也被广泛用于合成各种医药、农药等高活性化合物。关于水杨酸甲酯的合成方法和工艺，国内外已有大量专利文献报道，但其羧基邻位取代水杨酸甲酯的合成一直是该类型化合物合成中的一个难点。从已报道的方法来看，主要有三种制备方法：制备方法（1）是以α,β-不饱和醛和2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，在酸性条件下关环反应合成目标产物，该方法虽然步骤较短，一步合成，但其原料昂贵，产率较低，且受取代基的影响较大，可用原料范围非常窄，往往由于取代基的变化导致反应几乎得不到目标产物；制备方法（2）是以乙烯基乙醚或者乙酰乙酸乙酯为原料，经过数步反应，最后和二羰基化合物在四氯化钛作催化剂的条件下进行关环反应合成目标产物，该方法虽然可用原料范围有一定的扩大，但反应路线长，反应条件苛刻，且产率极低，最低可能不到10%，因此合成成本太高；制备方法（3）是以6-三氟甲磺酸基取代的水杨酸甲酯衍生物为原料，经过过渡金属催化偶联，脱保护等步骤合成目标产物，产率和可用原料范围都有一定程度的提高，但是其原料合成成本太高，且不稳定，同时反应时间过长，也使得其适用范围有限。

因此，亟需寻找一种更为高效经济的方法合成6-位被取代的水杨酸甲酯的方法，从而降低其制备成本，实现大规模生产。这最终也将大大降低其衍生物合成成本并提高其合成效率，同时也必然降低相关药物分子的合成成本并提高其合成效率。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术产率低、反应条件苛刻以及反应时间长等方面的缺陷，提供一种目标产物产率高且反应条件温和的制备6-位被取代的水杨酸甲酯的方法。

本发明提供了一种制备6-位被取代的水杨酸甲酯的方法，该方法包括在取代反应条件下，将式1所示化合物与式2所示化合物接触，得到含有式3所示化合物的反应产物，然后在开环反应条件下，使式3所示化合物进行开环反应，得到式4所示6-位被取代的水杨酸甲酯，其中，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基或者碳原子数为2-14的烯基。

R-B(OH)₂式2

通过实施例可以看出，本发明与上述现有技术的制备方法（1）相比可大幅度提高式4所示化合物产率；本发明与上述现有技术的制备方法（2）相比反应路线缩短为2步，反应条件温和；本发明与上述现有技术的制备方法（3）相比反应时间缩短至6小时。从而，与上述现有技术相比，本发明降低了6-位被取代的水杨酸甲酯的制备成本。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

本发明提供了一种制备6-位被取代的水杨酸甲酯的方法，该方法包括在取代反应条件下，将式1所示化合物与式2所示化合物接触，得到含有式3所示化合物的反应产物，然后在开环反应条件下，使式3所示化合物进行开环反应，得到式4所示6-位被取代的水杨酸甲酯，其中，R为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基或者碳原子数为2-14的烯基。

R-B(OH)₂式2

在本发明中，所述芳基可以为碳原子数为4-20的取代或未取代的芳基。优选的所述芳基为苯基、联苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、单苯并呋喃基或双苯并呋喃基。

在本发明中，所述芳基上的取代基可以为卤素、碳原子数为1-4的烷基、碳原子数为1-4的烷氧基、碳原子数为1-4的酰基、硝基、三卤素甲基、苯基、呋喃基或噻吩基中的至少一种。所述卤素可以为氟、氯、溴或碘。碳原子数为1-4的烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述碳原子数为1-4的烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。碳原子数为1-4的酰基可以为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。三卤素甲基可以为三氯甲基、三溴甲基或三氟甲基。

所述芳基上的取代基的数量可以为1-5，优选为1-3。