[发明专利]一种头孢洛林侧链酸反式体的制备方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种头孢洛林侧链酸反式体——(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸的制备方法。

（二）背景技术

药物及其相关杂质的定性、定量分析是现代制药工程领域的一个重要环节；药物杂质的成功合成可以使药物及其相关杂质的分析更加准确、快捷。药物杂质作为商品出售具有附加值高、利润大、规模小等特点。头孢菌素由于其特殊的化学结构而导致其化学稳定性较差，在合成和储存过程中易产生杂质等特点。在含有肟基系列侧链的头孢菌素中，(E)-肟基头孢异构体是头孢菌素生产过程中的重要杂质。传统含(E)-肟基系列侧链的头孢菌素杂质主要由其Z-型异构体通过光照的方法获得，该方法存在副产物较多、含量不够理想等缺点。

头孢洛林(Ceftaroline)属于第五代头孢类抗生素，由日本武田制药(Takeda Pharmaceutical)公司开发，并于2010年10月通过美国FDA审核批准其在美国上市。与其它含有肟基系列侧链的头孢菌素类似，头孢洛林反式体（E-isomer of Ceftaroline）是头孢洛林生产中的重要潜在杂质之一，

头孢洛林侧链酸反式体——(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸（I）是制备头孢洛林反式体的关键中间体之一。目前，关于头孢洛林侧链酸反式体（I）的合成方法文献报道较少，与之相关的文献主要有：

1、文献J.Antibiot.,1984,27(5):557-571报道了以乙氧羰基甲脒氢溴酸盐为原料，经环合、氨基酰化、氧化、羰基亚胺化、碱性水解等六步制得到头孢洛林侧链酸反式体。该方法制备的头孢洛林侧链酸反式体最终仅以副产物形式获得，收率较低，不利于大量制备。

2、Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,1701-1707报道了以(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-乙酸甲酯衍生物为起始原料，经肟化、甲基化、水解得到头孢唑兰侧链酸反式体----(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚胺基乙酸。

（三）发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一条合成步骤少、反应条件温和、选择性较好、收率较高、易于大量制备的头孢洛林侧链酸反式体的制备方法。

本发明设计的一种如式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸的制备方法，其反应式如下所示：

本发明采用的制备方法包括如下步骤：

（1）将式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、质量浓度为30%～37%盐酸混合于有机溶剂A中，于25℃～65℃温度下（优选25℃～40℃温度下）滴加亚硝酸酯R-O-N=O，保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液a减压浓缩（通常在25℃～65℃温度下减压浓缩），以除去过量的亚硝酸酯并且回收有机溶剂A，剩余物中加入有机溶剂B、碱性物质和乙基化试剂，5℃～60℃温度下（优选20℃～40℃温度下）进行醚化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b经后处理制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物；所述亚硝酸酯R-O-N=O中，R为C₃～C₆的烷基；所述乙基化试剂为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷或硫酸二乙酯；所述式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、盐酸中含的HCl、亚硝酸酯、碱性物质、乙基化试剂的物质的量比为1.0:0.05～0.8:1.0～8.0:1.0～10.0:1.0～10.0；

（2）将步骤（1）得到的式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱的水溶液混合，于30℃～100℃（优选60℃～90℃）进行水解反应，TLC跟踪检测至反应完全；所得反应液c经后处理制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸；所述式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱的物质的量之比为1:2～20；