[发明专利]一种头孢洛林侧链酸反式体的制备方法

权利要求书

1.一种式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

（1）将式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、质量浓度为30%～37%盐酸混合于有机溶剂A中，于25℃～65℃温度下滴加亚硝酸酯R-O-N=O，保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液a减压浓缩，剩余物中加入有机溶剂B、碱性物质和乙基化试剂，5℃～60℃温度下进行醚化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b经后处理制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物；所述亚硝酸酯R-O-N=O中，R为C₃～C₆的烷基；所述乙基化试剂为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷或硫酸二乙酯；所述式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、盐酸中含的HCl、亚硝酸酯、碱性物质、乙基化试剂的物质的量比为1.0:0.05～0.8:1.0～8.0:1.0～10.0:1.0～10.0；

（2）将步骤（1）得到的式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱的水溶液混合，30℃～100℃温度下进行水解反应，TLC跟踪检测至反应完全；所得反应液c经后处理制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸；所述式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱的物质的量之比为1:2～20；

式（II）或（III）中，R¹、R²各自独立为C₁～C₆的烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、三乙胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述的碱性物质为碳酸钾或三乙胺。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、2-丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上任意比例的组合；所述有机溶剂B为乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、叔丁醇、丙酮、环丁砜中的一种或两种以上任意比例的组合。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或两种以上任意比例的组合。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述的无机碱的水溶液中，无机碱的质量浓度为0.5～30%。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式（II）或式（III）中，R¹为甲基或特丁基，R²为甲基。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述反应液b后处理方法为：反应结束后，反应液b中加入水和二氯甲烷，搅拌后静置分液，取有机层干燥、减压蒸干，制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反应液c后处理方法为：反应结束后，反应液c冷却至0～10℃，用质量浓度为5%～25%的盐酸调节反应体系的pH值至2～3，有固体析出，抽滤，滤饼经真空干燥制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：

（1）将式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、质量浓度为30%～37%盐酸混合于四氢呋喃中，于25℃～40℃温度下滴加亚硝酸异丙酯，保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液a减压浓缩，剩余物中加入乙腈、三乙胺和溴乙烷，20℃～40℃温度下进行醚化反应，TLC跟踪检测至反应完全，所得反应液b中加入水和二氯甲烷，搅拌后静置分液，取有机层干燥、减压蒸干，制得式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物；所述式（II）所示的2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺衍生物、盐酸中含的HCl、亚硝酸异丙酯、三乙胺、溴乙烷的物质的量比为1.0:0.1～0.5:1.5～4.0:1.5～4.0:1.0～2.5；

（2）将步骤（1）得到的式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与质量浓度8%～20%的氢氧化钠水溶液混合，60℃～90℃温度下进行水解反应，TLC跟踪检测至反应完全；所得反应液c冷却至0～10℃，用质量浓度为5%～25%的盐酸调节反应体系的pH值至2～3，有固体析出，抽滤，滤饼经真空干燥制得式（I）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸；所述式（III）所示的(E)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰胺衍生物与无机碱的物质的量之比为1:4～10；

式（II）、（III）中，R¹为甲基或特丁基，R²为甲基。