[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吉非替尼（Gefitinib， 4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉）的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

吉非替尼（Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa）是阿斯利康公司研发的一种可口服的表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂。2002年，吉非替尼作为治疗不可手术或者复发的小细胞肺癌药物首次于日本上市，2003年获得美国及澳大利亚批准用于治疗小细胞肺癌，2005年进入中国市场，用于治疗接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

吉非替尼的合成，主要有几下几种方法。

方法一：阿斯特拉曾尼卡有限公司报道的吉非替尼合成方法（WO9633980，EP0566226，CN96193526），其合成路线如下：

该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，选择性脱掉6位甲基，乙酰化保护，然后先后通过氯代、胺化、脱保护和烃基化，制得最终产物吉非替尼。该方法原料较贵，路线较长，污染较重，总收率偏低（<50%），脱甲基需要大量甲磺酸和L-蛋氨酸，并且无法回收，使得成本较高，不适于工业化生产。

方法二：阿斯特拉曾尼卡公司的研究人员对原有合成路线进行了改（WO2004024703），其合成路线如下：

该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，先将醛基转化为氰基，然后依次经历烃基化、硝基化、还原、酰胺化、成环和氯代，最后与3-氯-4-氟苯胺缩合生成目标产物吉非替尼。该方法的原料易得，但是反应步骤较长，氰基水解困难，副产物较多。

方法三：（CN101148439A）合成路线如下：

该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，经烃基化、硝基化、还原、成环、氯代和3-氯-4-氟苯胺氨解生成吉非替尼。该路线较短，但需要用到大量有机溶剂，环境污染较大，总收率也偏低（<40%）。

方法四：吕同杰等（广州化工，2010,38（12）：154-156）报道了吉非替尼的一种合成方法，具体路线如下：

该方法是以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛为原料制备2-氨基-5-（氯丙氧基）-4-甲氧基苯甲氰，然后先与3-氯-4-氟苯胺氨的希夫碱（化合物B）环合，再与吗啉反应生成吉非替尼。该方法总收率偏低（约为31.8%），且操作繁琐。

方法五：Venkateshappa Chandregowda et al (Organic Process Research ﹠ Development 2007, 11, 813-816) 于2007年报道了一种新的吉非替尼的合成方法，具体合成路线如下：

该路线是以重要中间体化合物A为原料，先与DMF-DMA反应生成2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰的希夫碱后，再与3-氯-4-氟苯胺反应生成最终产物，从而使操作简便，收率有所提高。

目前，并未见有2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）与3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）直接环合制备吉非替尼的报道。

发明内容

本发明针对之前路线的不足之处提供了一条新的吉非替尼的制备方案，反应路线短，收率较高，操作简便，成本大大降低。

本发明是以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先制备得到2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A），再与3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）环合生成吉非替尼。该路线避免了此前的常采用价格昂贵的起始原料或将1位的氰基转化为酰胺，再进行环合的操作，从而使操作简便，总收率明显提高，成本大幅降低。其具体步骤为：

1）以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料制备2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A）；

2）3-氯-4-氟苯胺与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醛反应生成3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）；

3）化合物A与化合物B直接环合反应得到4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）。