[发明专利]嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.嘧啶并咪唑类化合物，其为通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所示的化合物：

其中，通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）中：

R为氢或者卤素；

X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢或者X、Y、Z其中一个为碳氢，其余为氮；

M为氮或CR1;

R1为氢、氧、C1-C6烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；

R2为氢或者C1-C4烷基；

R3为氢或者C1-C4烷基。

2.根据权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）所示的化合物，其中：

R为氢或者氟；

X、Y、Z其中一个为氮，其余为碳氢；

M为氮或CR1;

R1为氢、氧、C₁-C₄烷基、甲氧基、三氟甲基和NR2R3；

R2为氢或者C₁-C₄烷基；

R3为氢或者C₁-C₄烷基。

3.根据权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）所示的化合物为如下化合物（1）～（3）和（10）：

4.根据权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅱ）所示的化合物为如下化合物：

5.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述的通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。

6.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物为药学可接受的衍生物。

7.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物以药学上可接受的盐的形式存在。

8.如权利要求6所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。

9.如权利要求1所述的嘧啶并咪唑类化合物，其特征在于，所述通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）的嘧啶并咪唑类化合物为2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物以及其可药用盐。

10.权利要求1所述通式（Ⅰ）所示的化合物的制备方法，其反应式如下：

其中，R、X、Y、Z和M的定义如上所述；具体步骤如下：

步骤1）：取代的2，3-二胺基苯甲酸甲酯与羰基二咪唑环合反应，得到取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）；

步骤2）：步骤1）得到的取代的2-氧代-2,3-二氢-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅲ）与三氯氧磷进行氯化反应，得到取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）；

步骤3）：在碱存在下，将步骤2）得到的取代的2-氯-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅳ）与哌嗪进行亲核取代反应，得到取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅴ）；

步骤4）：将步骤3）得到的取代的2-(哌嗪-1-基)-1氢-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅴ）与多取代的嘧啶化合物发生亲核取代反应，得到中间体（Ⅵ）；

步骤5）：将步骤4）得到的中间体（Ⅵ）发生催化氢化还原硝基，得到中间体（Ⅶ）；

步骤6）：将步骤5）得到的中间体（Ⅶ）通过与醋酸酐、三氟醋酸酐、原甲酸三甲酯或叠氮化钠发生环合反应，得到中间体（Ⅷ）；

步骤7）：将步骤6）得到的中间体（Ⅷ）通过在氨甲醇溶液中发生酯基的胺解反应，生成通式（Ⅰ）所示的化合物。