[发明专利]一种双靶向脂质体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种双靶向脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，约占脑肿瘤的半数左右，目前临床治疗以手术切除为主，由于胶质瘤呈浸润性生长，没有明确边界，手术不易全切，因此需要结合术后的放、化疗进行全脑的综合治疗，然而胶质瘤对治疗的敏感性较低，故其复发仍难以避免，这也导致了目前临床疗效较差，生存期短，死亡率高，其中高级别胶质瘤患者的平均生存期尚不足一年，而恶性胶质瘤5年生存率不足5％，其病死率仅次于胰腺癌和肺癌位居第三位。

胶质瘤的化疗通常作为手术后的辅助治疗，为清除残余肿瘤细胞或抑制肿瘤复发而带来的化疗药物的全脑内分布，可能会降低药物在脑内病变部位的浓度、并产生对其他正常脑组织细胞的损伤，因此有必要进行脑内双靶向给药系统的研究，即在其克服血脑屏障(BBB)进入脑内后，通过与细胞表面的特异性受体结合，在病变组织释放药物，以提高疗效和降低毒副作用。

除了部分小分子脂溶性药物，BBB的存在限制了大部分脑部疾病治疗药物的入脑分布，而旨在促进药物透过BBB进入脑内的脑靶向给药系统也由此成为药学界的重要研究领域之一。

目前的研究重点仍是致力于采用各种物理、化学或生物学手段促进药物透过BBB进入脑内，脑毛细血管内皮细胞存在的某些生物学特性可被利用以构建纳米靶向给药系统，如基于内皮细胞浆膜负电性的吸附介导传递(adsorptive-mediated transcytosis，AMT)系统；基于葡萄糖、己糖和氨基酸等营养物质特异性转运载体介导的传递系统(carrier-mediated transport system，CMT)；和基于特异性受体如转铁蛋白、胰岛素受体和低密度脂蛋白受体等介导的传递系统(receptor-mediated transport，RMT)。国内近年来在药物脑靶向给药系统方面开展了一系列相关研究，如单抗OX26(或乳铁蛋白)修饰的纳米给药系统、阳离子白蛋白纳米粒、RGD修饰的胶束、以及树状大分子(PAMAM)等。

盐酸阿霉素(Doxorubicin Hydrochioride，以下简称DOX)是蒽环类广谱抗肿瘤药，由Fannitilia Resear Laboratories从一种链霉菌(Streptomyees peueetius var.Caesius)的发酵液中提取获得。DOX对多种肿瘤均具有毒性作用，其作用机制主要是阿霉分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。但是将其运用于脑部疾病需要克服血脑屏障的作用，同时目前临床上使用的DOX主要不良反应是常见脱发、骨髓抑制和心肌毒性，其中心肌毒性是DOX的严重不良反应之一。因此需进一步设计脑靶向给药系统，以提高静脉给药后药物的脑内分布并且进一步增加在肿瘤部位的分布，降低药物的毒副作用。盐酸阿霉素的主要结构如下：

如公开号为CN102166190A的中国专利文献公开了一种双重靶向肿瘤的紫杉醇纳米脂质体及其制备方法，该专利发明将具有双重靶向作用的多肽修饰至紫杉醇纳米脂质体，使得该脂质体有更强的与新生血管内皮细胞细胞核肿瘤细胞的结合能力，及抑制肿瘤细胞能力。

因此，构建靶向于脑胶质瘤的药物靶向系统，促使药物跨越血脑屏障，针对病变位点释放药物，对脑胶质瘤的治疗具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种双靶向脂质体，能够帮助盐酸阿霉素跨越血脑屏障，且对脑胶质瘤的靶向性好。

一种双靶向脂质体，包括脂质体和表面修饰的配体，所述配体为叶酸和转铁蛋白。

利用脑毛细血管内皮细胞高表达的转铁蛋白受体以及脑胶质瘤细胞表达的叶酸受体，用配体转铁蛋白和叶酸共同修饰脂质体，以其作为双靶向于脑胶质瘤的载体，能够帮助药物通过血脑屏障，并进一步靶向于脑胶质瘤。

所述双靶向脂质体的粒径为120nm～210nm，优选为170nm～190nm。

该粒径范围内的脑胶质瘤双靶向脂质体为分布均匀的分散体系，粒径大小合适，更容易通过血脑屏障。

所述双靶向脂质体的制备方法包括：

(1)将叶酸与带有氨基基团的脂质衍生物反应制得叶酸修饰的脂质衍生物；

(2)以叶酸修饰的脂质衍生物、磷脂、胆固醇、聚乙二醇脂质衍生物和带有羧基基团的脂质衍生物为原料制得叶酸修饰的脂质体；

(3)将转铁蛋白与叶酸修饰的脂质体表面的羧基相连，制得所述的脑胶质瘤双靶向脂质体。

步骤(1)中，可用1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)作为缩合剂，将叶酸和氨基相连。