[发明专利]一种双吲哚生物碱衍生物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种双吲哚生物碱衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

具有的双吲哚生物碱衍生物在自然界广泛存在，是天然产物和药物的重要骨架结构。2010在Science上报道了一种双吲哚生物碱衍生物在抗疟疾具有非常好的效果(Science 2010，329，1175-1180)。同年，新加坡Novartis研究院同时报道了结构优化的双吲哚生物碱衍生物抗疟疾化合物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)。最近中国科学院热带农业研究所从热带植物中也分离得到双吲哚生物碱衍生物(Org.Lett.2013，DOI：10.1021/o14002619)。但是，传统的具有双吲哚生物碱衍生物化学合成方法是以吲哚为原料经过四步反应合成双吲哚生物碱衍生物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)，存在着成本高，产率低，操作繁琐的缺点。

发明内容

本发明克服了现有技术合成方法中所存在的以上缺点，提出了一步合成具有两个手性中心双吲哚生物碱衍生物的合成方法，具有原料简单易得、操作方法简单方便等有优点。利用本发明合成方法能够高收率得到高非对映选择性双吲哚生物碱衍生物。本发明合成得到的双吲哚生物碱衍生物具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点。

本发明提出了一种双吲哚生物碱衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物、靛红衍生物为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到目的产物所述双吲哚生物碱衍生物。

本发明合成反应如以下反应式(I)所示：

其中，R¹包括氢，烷基，烷氧基，卤素；R²包括烷基，芳基，硅基；R³、R⁴包括氢，烷基，烷氧基，卤素；R⁵包括氢，甲基，苄基。

本发明合成反应中，原料及催化剂的摩尔比的范围为，重氮化合物∶吲哚衍生物∶靛红衍生物∶醋酸铑＝2∶1∶1∶0.01～1∶2∶2∶0.001。

其中，所述方法包括以下步骤：先将所述吲哚衍生物、醋酸铑、靛红衍生物溶于所述有机溶剂中形成原料溶液，然后，在-10～50℃下，在原料溶液中加入重氮化合物溶液，反应得到所述双吲哚生物碱衍生物。其中，所述重氮化合物溶液是将所述重氮化合物溶于所述有机溶剂中所形成的溶液。

本合成反应中，进一步地，将反应得到的所述双吲哚生物碱衍生物进行分离纯化。

其中，所述分离纯化步骤采用柱层析。优选地，是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20～1∶5的溶液进行柱层析。

其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃、醚类、甲苯、二甲苯。

本发明还提出了一种利用本发明合成方法制备得到的如结构式(2)所示的双吲哚生物碱衍生物。本发明的目的之一是创新地提出一种由简单易得的原料，通过高收率制备出如结构式(2)表示的一系列双吲哚生物碱衍生物的新的化合物：

其中，R¹包括氢，烷基，烷氧基，卤素；R²包括烷基，芳基，硅基；R³、R⁴包括氢，烷基，烷氧基，卤素；R⁵包括氢，甲基，苄基。

为达上述目的，本发明采用醋酸铑催化吲哚衍生物、靛红衍生物与重氮化合物反应得到产物。本发明通过以重氮化合物、吲哚衍生物、靛红衍生物为原料，以金属路易斯酸催化剂为催化剂，利用醋酸铑催化的三组分反应，一步法制备出一系列双吲哚生物碱衍生物的新型化合物。本发明设计合成了双吲哚生物碱衍生物，本发明用重氮化合物、吲哚衍生物、靛红衍生物为原料，以醋酸铑催化的三组分反应，该反应以有机溶剂为溶剂，制备出一系列的双吲哚生物碱衍生物。

区别于现有技术，本发明合成方法的反应机理在于，金属催化下重氮分解形成金属卡宾(I)，金属卡宾与吲哚衍生物形成的离子对被靛红衍生物捕捉，形成双吲哚生物碱衍生物，如以下所示：

本发明首次实现了利用吲哚衍生物、靛红衍生物、重氮化合物的三组分反应，通过简单易得的原料，高效构建了双吲哚生物碱衍生物。其有益效果包括：能够构建双吲哚生物碱衍生物，与2010在Science上报道的四步合成双吲哚生物碱衍生物方法比较具有高选择性，高收率等优点，并且操作简单安全。