[发明专利]葛根素纳米晶药用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种葛根素纳米晶药用组合物及其制备方法。本发明还涉及所述葛根素纳米晶体药用组合物的用途。

背景技术

葛根素(puerarin，Pue)是从豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取的主要异黄酮类化合物，化学名8-β-D-葡萄吡喃糖-4’,7-二羟基异黄酮。

近年来，国内学者对葛根素的药理作用和临床应用做了大量的研究，葛根素的药理作用主要包括：改善微循环、减慢心律、降血压、保护心肌缺血再灌注损伤、抗心律失常、抑制血小板聚集和血栓形成、防止动脉粥样硬化、改善冠脉循环、扩张冠状动脉等（马佳佳，李红梅，董治宇，裴建明.葛根素的药理作用及临床应用.第四军医大学学报，2002,23:64-66）。临床主要应用于心绞痛、心肌梗塞、心律失常、高血压、脑梗死、糖尿病、视网膜动脉阻塞与脑血管微循环障碍有关的疾病（马佳佳，李红梅，董治宇，裴建明.葛根素的药理作用及临床应用.第四军医大学学报，2002,23:64-66；樊小容.葛根素临床药理研究进展.时珍国医国药，2000,11（11）：1037-1038）。作为改善心脑血管循环的新药，葛根素具有很好的发展前景。

然而，葛根素水溶性和脂溶性均很差，在水中的溶解度只有1.1×10^-2mol/L。口服给药吸收速度和程度均较差，胃肠道吸收低且生物利用度差，药物大部分以原形排出体外。

目前，葛根素上市制剂有葛根素注射剂（其为油性溶剂形成的真溶液），以注射给药应用于临床。虽然葛根素体内注射具有分布快、分布广等特点，但随着葛根素注射剂临床应用的日益广泛，不良反应报道日渐增多，主要有发热反应、过敏性皮疹、头胀、头痛等，严重的有过敏性休克、溶血等。

此外，葛根素纳米（口服）制剂属于纳米载体药物。但是，纳米载体药物需借助于载体材料，将药物分散在载体中纳米化，存在例如安全性等方面的缺点：（1）：载体类纳米制剂如脂质体、纳米粒、胶束、纳米囊等普遍存在包封率低、渗漏、不稳定，且受毒性和载体材料的制约（目前人工合成的聚酯类载体材料仅有PLGA和PLA收录美国药典）而限制了其在临床的应用；（2）有些方法在制备过程中需要添加有机溶剂，难以在最终制剂产品中去除，增加患者用药的风险性。

目前已开发和正在研发的制剂有固体分散体、滴丸制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、微丸、口腔快速崩解片、分散片、冻干制剂、眼用凝胶、自乳化微乳口服制剂、缓释制剂、口服纳米混悬剂、包衣缓释滴丸等。虽然葛根素制剂品种众多,但是临床应用制品少,目前国内外未见有口服制剂上市，主要原因还是生物利用度不理想。因此，提高其生物利用度特别是口服生物利用度是目前面临的重点和难点。

纳米技术能够有效地提高难溶性药物的溶解度、促进溶出和提高生物利用度，纳米药物的粒径范围为1－1000μm，依据纳米粒子存在的形式可将纳米药物分为二大类：纳米晶体药物，药物本身纳米化；和纳米载体药物，借助于载体材料，药物分散在载体中纳米化。纳米晶体药物是将纯药物形成亚微米颗粒的胶状分散体系，无需载体材料。

与纳米载体药物相比，纳米晶体药物的特点为：1.不受包封率的制约，药物剂量可调范围宽：因为将药物直接纳米化，无需借助载体材料，所以不存在包封率及载药量的障碍，容易满足临床需求，大剂量药物（治疗剂量>500mg）亦可制备成纳米制剂；2.剂型多样化：纳米晶体混悬液通过喷雾干燥、冷冻干燥和流化床干燥可进一步固化，制备成胶囊、片剂等固体剂型，或冻干粉剂等注射剂型；3.纳米粒径精确可控：粒径大小是纳米制剂的重要参数，与增溶效果、口服吸收生物利用度密切相关。由于药物自身纳米化，实测值为药物粒子的粒径，可真实反映纳米化药物的粒子大小；4.制备方法操作简单，易于工业化大生产，常规设备如高压均质机、高压微射流或湿磨机等均可以制备纳米晶体药物。

但是，由于纳米晶体混合液中的葛根素纳米晶体容易析出，会发生团聚现象难以复溶或粒径增大，无法达到提高溶解度和生物利用度的目的。因此，目前尚难以得到稳定的纳米晶体混悬液。

发明内容

本发明人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种葛根素组合物特别是葛根素纳米晶药用组合物。本发明人惊奇地发现，通过例如选择合适的配方特别是合适的稳定剂组方，得到葛根素纳米晶药用组合物稳定性好，葛根素纳米晶体不易析出，葛根素纳米晶体的平均粒径小并且不容易发生聚集增大，葛根素溶解度和生物利用度显著提高。由此提供了下述发明：