[发明专利]一种异硫氰酸酯及其制备方法与抗癌应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学衍生物领域，更具体地，涉及一种异硫氰酸酯及其制备方法。背景技术

    异硫氰酸酯是一类重要的天然产物，主要存在于西洋菜和西兰花等十字花科蔬菜中。这些含有异硫氰酸酯的蔬菜一般具有一定的肿瘤预防作用。其他课题组以及我们团队在异硫氰酸酯特别是苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)的抗肿瘤作用研究上进行了大量工作。越来越多的研究结果表明PEITC以及类似物能够高效杀死癌细胞，这引起了科学家的重视。合成新颖抗肿瘤活性更高的异硫氰酸酯引起了我们的研究兴趣。

    目前异硫氰酸酯的合成方法存大多使用剧毒的硫光气或者价格昂贵的试剂，限制了这些化合物的大规模生产。最近有人报道使用对甲苯磺酰氯(TsCl)或者二甲基二氯硅烷成功制备了异硫氰酸酯（J. Org. Chem. 2007, 3969-3971；CN1880302A）。我们在最初的研究中使用这两种试剂可以制备部分异硫氰酸，但是在实验过程中也发现它们存在一些不足。在制备极性较小的异硫氰酸酯时，过量的对甲苯磺酰氯由于过于稳定以及极性很小，给极性较小产品的分离和纯化带来很大困难，容易污染产品。另一试剂二甲基二氯硅烷挥发性比较强，对眼睛以及呼吸道产生强烈刺激。基于异硫氰酸酯潜在的抗肿瘤活性以及目前合成方法的局限性，寻找异硫氰酸酯的新的简易制备方法具有重要意义。 

发明内容

    以下对本发明方案结合反应式作进一步的阐释，所列的反应式仅为理论推导所得，其不能作为本发明保护范围的限制。 

    本发明提供一种新型的异硫氰酸酯，结构通式如结构式（I）所示： 

（I）

     所述的R1和R2至少有一个为氢但不同时为氢，

     所述的n为1~3，

     所述的R1和R2为-H、、、、或，

     所述的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、苯基、2-吡啶基、苄基或苯乙基，

     所述的R4为氧原子、碳原子、氮甲基、氮乙基、氮丙基。

     所述的R2优选为、、或。 

     所述的R3优选为甲基、戊基、乙基、丙基、丁基或已基。 

     所述的R4优选为碳原子、氧原子或氮甲基。 

以下为优选的16种化合物： 

    另外提供一种异氰酸酯的制备方法，包括以下步骤， 

S1. 将对应的含有芳香基的胺溶于有机溶剂，再滴入有机碱，然后滴入溶有二硫化碳的有机溶剂，

S2. 在温度为0℃，反应5~15分钟后，室温搅拌15~30分钟，

S3.在温度为0℃下，加入Y，然后室温反应15~30分钟，

S4. 淬灭反应，纯化，即得。

所述的有机碱为三甲胺、三乙胺或碳酸钾；所述的溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述的Y为乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯或磺酰氯，优选为乙酰氯。 

反应式推导如下反应式1所示： 

所述的含有芳香基的胺为与前述异硫氰酸酯对应的胺，通式为以下结构式（II）：

(II)

     所述的R1和R2至少有一个为氢但不同时为氢，

     所述的n为1~3，

     所述的R1和R2为-H、、、、或，

     所述的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、苯基、2-吡啶基、苄基或苯乙基，

     所述的R4为氧原子、氮甲基、氮乙基、氮丙基。

     更进一步提供异氰酸酯在制备抗癌药物中的应用。 

     所述化合物1在制备人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤或白血病药物中的应用。 

     所述化合物2在制备人胰腺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、肝癌、脑胶质瘤、抗顺铂的肺癌、白血病或黑色素瘤的药物中的应用。 

本发明提供的有益效果如下： 

1. 发明了一系列新的异硫氰酸酯化合物

2. 发明了一种新的合成异硫氰酸酯的方法，具有广普、快速、高效率的特征。

3. 发现所发明的化合物在多种肿瘤细胞中具有明显杀伤效果，在抗肿瘤药物应用中具有很大可能性。