[发明专利]一种双氢青蒿素的简单快速制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种重要的医药化工中间体双氢青蒿素的半合成制备新工艺，及其作为原料药进一步分离纯化的工艺。

背景技术

双氢青蒿素(又名：二氢青蒿素，英文简写：DHA，dihydroartemisinin，artenimol)，是由天然抗疟疾原料青蒿素经过还原反应得到。青蒿素是我国军事医学科学院和中科院上海有机化学研究所共同研究开发出的一种抗疟疾天然活性成分，其抗疟疾效果好、无耐药性，目前已经取代氯喹、阿莫地奎、磷酸萘酚奎和奎宁等老一代抗疟疾原料药，作为世卫组织认定的抗疟疾首选药物。由于青蒿素的为低极性化合物，其水溶性很小，导致其生物利用度不高，为此，时间各国科学家相继开发出了一些列青蒿素衍生物抗疟疾药物，其生物利用度更好、毒性更低、药效更高。可以减少青蒿素的用量，避免长期大量使用到时耐药性产生。青蒿素衍生物包括双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等，其中双氢青蒿素是其他青蒿素衍生物制备的必须中间体，按照2012年青蒿素全球用量在200吨以上计算，双氢青蒿素的量约在190吨左右。其中大约10％左右双氢青蒿素作为原料药单独或者和磷酸哌奎、磷酸伯氨奎、甲氧苄啶组成复方使用，其余均作为制备其他青蒿素衍生物的中间体使用。

双氢青蒿素的制备原料为青蒿素，反应机理非常简单，就是以金属硼氢化物作为还原剂将青蒿素内酯中的羰基还原为羟基，得到α和β构型的双氢青蒿素混合物，α和β比例大约在3∶1左右。从上世纪至今的还原剂主要为硼氢化钾和硼氢化钠两种，使用反应溶剂也主要为甲醇、乙醇和其以醇为主的水溶液，反应产率大概在80-93％之间。国内最早报道的制备方法是青蒿素结构研究协作组以硼氢化钠为还原剂，甲醇为溶剂，最后得到产率为90％的双氢青蒿素(药学通报，1979，14：49～53.)。中科院上海药物所李英等在其1996年公开的专利(李英，吴光韶，CN1132207A)报道了以硼氢化钾为还原剂，采用相转移催化剂和醇进行青蒿素还原，但是得到的双氢青蒿素产率均在85％以下。其他有关双氢青蒿素合成文献主要包括直接从青蒿素到蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯的制备中，印度和美国学者的论文和专利报道较多，方法也和国内报道无很大差异。其中硼氢化钠和硼氢化钾的用量以摩尔比计算在3-5被之间，溶剂多以甲醇和乙醇为主，反应时间在1-4h之间，产率在85-93％之间(US2003/0181513A1，WO2008087666A1，WO2009109989A1，WO2012042536A2，Gorakhpur，Journal of Natural Product(3)，2010161-164)。

以上双氢青蒿素制备方法存在以下一些缺点：(1)双氢青蒿素产率普遍偏低，多在93％以内；(2)反应体系溶剂使用量过大，均在青蒿素质量的15-25倍体积，这使得生产成本增加、同时对环境危害也加大；(3)还原剂硼氢化钾和硼氢化钠的量也过大，摩尔量在3-5倍间，远远超过了理论使用量0.25倍，这也会造成经济和环境成本压力；(4)反应体系对如何控制反应未做明确解释，这使得使用硼氢化钾和硼氢化钠的危险性难以控制，金属硼氢化物极易爆炸和着火；(5)双氢青蒿素的后处理即分离纯化未作充分报道，双氢青蒿素的含量和纯度少见详细报道，这是工业化生产最有必要控制的因素；(6)以上反应体系均在强碱中，这使得青蒿素和双氢极其容易降解，导致产率降低。

本发明新工艺针对以上化学试剂使用量偏大，原子经济性低、产率普遍偏低、反应体系不稳定，危险性较大、缺少良好的后处理即分离纯化手段等导致双氢青蒿素生产成本过高。创新实现了客服以上工艺缺点的双氢青蒿素半合成工艺，包括低温控制反应体系、高效催化剂催化还原剂活性和效率、极大降低反应试剂用量和采用简单易操作的分离纯化方法，是非常好的工业化生产工艺。

本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)以低分子醇的混合体系作为反应溶剂，反应溶剂使用量大大减少，同时可回收利用。(2)选用了特殊高效的催化剂，对金属硼氢化试剂有普适性，即常用的还原剂硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化锌等都适用。催化剂同时还起到了降低体系pH值的作用。(3)分离纯化方式为先浓缩回收反应溶剂，再加水析晶，最后再以甲醇洗涤纯化的简单工艺。该工艺是生产双氢青蒿素的绿色环保、低碳高效的生产工艺，该工艺成本低有极大的市场价值。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有双氢青蒿素半合成技术的缺点，建立高效的创新工业化工艺路线。其产品质量完全达到国内外相关标准要求，符合在原料药和医药中间体方面的应用。