[发明专利]一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种以灯盏花素磷脂复合物为中间载体的自乳化剂及其制备方法和用途，该自乳化剂可显著改善灯盏花素口服吸收，提高灯盏花素口服生物利用度。

背景技术

灯盏花素是从菊科植物灯盏细辛中提取的黄酮类物质，英文名Breviscapine或Erigeron Breviscapus，主要有效成分是灯盏乙素(化学结构式见图1)，其含量占总黄酮的95％以上。灯盏花素对于脑梗死、闭塞性动脉硬化、心肌梗死等心脑血管疾病具有显著疗效。但是，灯盏花素口服吸收非常差，比格犬口服绝对生物利用度仅为0.4％，综合文献报道分析，可能的原因包括水溶性差，亲脂性弱，易被胃酸、肠道厌氧菌、肝药酶等降解，体内转化复杂，以及膜转运蛋白对药物的外排等。此外，灯盏花素临床上需大剂量多次给药，存在血药浓度“峰谷”波动现象，疗效不够稳定。

中国专利文献(CN1593449A)公开了“一种灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法”，但是，由于灯盏花素脂溶性差，限制了自乳化制剂的载药量，因此，该自乳化制剂无法满足高剂量给药，同时，其稳定性有待提高。中国专利文献(CN101862306A)公开了一种“新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法”，在药物自乳化体系中加入促过饱和物质，可在一定程度上提高自乳化剂的载药量。但是，促过饱和物质是在药物分散之后发挥作用，增溶能力有限，难以根本解决灯盏花素脂溶性差的问题。另外，依靠促过饱和技术制备的自乳化剂很可能面临着重分散后药物再析出的问题。

因此，有必要研究开发新型给药系统改善灯盏花素的脂溶性，提高制剂中灯盏花素的载药量；同时，克服目前灯盏花素制剂口服吸收差的难题，有效提高灯盏花素口服生物利用度，延长药物有效作用时间，提高药物疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂及其制备方法和用途，自乳化剂能够增加灯盏花素的溶出度，促进灯盏花素穿透上皮细胞，并在一定程度上促成药物的淋巴转运，减少药物的肝脏首过代谢，从而提高灯盏花素的口服生物利用度。

本发明提供的一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，以质量百分比计，各组分含量为：灯盏花素0.1～16％，磷脂0.1～32％，油相20～70％，表面活性剂10～50％，余量为助表面活性剂；各组分优选的含量为：灯盏花素1～12％，磷脂2～24％，油相40～60％，表面活性剂20～40％，余量为助表面活性剂。

上述的含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂的制备方法，该方法包括下述步骤：

(1)称取处方量的灯盏花素和磷脂，加入有机溶剂分散药物，所述有机溶剂可选乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮中的一种或数种，优选四氢呋喃、甲醇和乙醇；调整溶液中药物浓度处于2～20mg/mL，优选5～10mg/mL；于40～60℃水浴中加热回流0.5～3h，旋转蒸发除去有机溶剂，得到灯盏花素磷脂复合物；(2)取适量灯盏花素磷脂复合物加入处方量的油相中，30～80℃水浴搅拌0.5～5h，再加入处方量的表面活性剂和助表面活性剂，继续搅拌直至完全均匀，即得。

上述液态自乳化制剂能够直接灌装成软胶囊应用；所述固态自乳化剂能够进一步制成散剂、颗粒剂、微丸、片剂的应用；所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂临床上能够用于治疗高血压、心肌缺血损伤、脑血栓等心脑血管疾病。

本发明针对灯盏花素脂溶性差、口服生物利用度低等问题，创造性地提供了一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂技术方案，本发明将难溶性药物灯盏花素首先制备为磷脂复合物，以灯盏花素磷脂复合物作为中间载体，进一步制备含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂。磷脂复合物可有效解决灯盏花素脂溶性差的难题，并显著提高自乳化制剂的载药量。与现有技术比较，显示出以下技术进步：

(1)利用磷脂复合物技术有效解决了灯盏花素脂溶性差的问题，同时提高了灯盏花素在自乳化剂中的载药量。

(2)利用自乳化制剂技术，增加灯盏花素的溶出度，同时，自乳化剂中的特殊辅料可在一定程度上抑制膜转运蛋白对药物的外排，促进药物透膜吸收，并在一定程度上促成药物淋巴转运，减少药物的肝脏首过代谢，从而有效提高灯盏花素的口服生物利用度。

(3)本发明方案提供的固态自乳化剂具有良好的缓释性能，可以延长药物的肠道滞留时间，有利于提高药物口服吸收。

(4)本发明提供的技术方案制备工艺简单，条件温和，适于工业化生产，具有很好的开发应用前景。