[发明专利](S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物，其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合以及其作为治疗剂特别是作为GPR40/FFA1激动剂的用途。

背景技术

糖尿病是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，由糖尿病而引起的长期慢性高血糖常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）最新公布的权威数据显示，今年来全球糖尿病发病率增长迅速。患病人数已经超过1.77亿，预计到2025年将达到3.7亿。而在中国，形势更加严重，截止2003年，中国已经成为继印度之后的糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者，预计到2030年患病人数将持续增长从而突破4320万。

以胰岛素抵抗为主、伴胰岛素分泌相对不足，或以胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗为病理特征的2型糖尿病占据整个糖尿病患者群体的90％以上。胰岛素是胰岛β细胞分泌的一种激素，它的主要生理功能是调节糖的代谢。它能促进糖在人体组织中的利用，使葡萄糖转化成糖原和脂肪并抑制糖的异生。胰岛素还能调节脂肪和蛋白质的代谢，所以它是人体内非常重要的一种生物活性物质。糖尿病的产生病理原因就是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗），从而引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，影响正常生理活动。目前临床上治疗糖尿病的药物有很多种，对应的作用靶点也各不相同。主要有如下几类：（一）磺酰脲类药物抗糖尿病的作用机制是关闭ATP依赖性K^＋通道，打开电压依赖型Ca^2＋通道，引起细胞外的钙离子内流，从而刺激胰岛素分泌；（二）淀粉不溶素等药物为α－葡萄糖苷酶抑制剂，它可影响人体对碳水化合物的吸收，控制血糖水平；（三）PPARγ激动剂如罗格列酮是一种胰岛素增敏剂，主要的功能是提高糖尿病患者体内组织对胰岛素的敏感性；（四）胰岛素的类似物如利拉鲁肽；（五）DPPIV（二肽基肽酶VI）抑制剂，提高胰岛素的稳定性等等。但是这些不同作用靶点的药物还是不能满足糖尿病治疗的需求，因此寻找新的靶点，发现具有全新作用机制的新型药物，或者开发当前药物的替代品，对于糖尿病的治疗具有非常重要的意义。

G－蛋白偶联受体（GPCR）是药物开发史上最有价值的受体药物靶标，涉及到目前市场上约60％的处方药物，覆盖了大多数医疗领域。GTP结合蛋白偶联受体40（G－Protein Coupling Receptor40,GPR40）【又名自由脂肪酸受体1（Free Fatty Acid Receptor1,FFAR1）】，优先在胰岛素β细胞中表达。GPR40/FFAR1的内源性配体为C12-C16的链饱和脂肪酸和C18或C20的不饱和脂肪酸，比如油酸和亚油酸。GPR40/FFAR1受体被激活后，会促进磷脂酶C介导的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂的水解过程。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂水解成甘油二酯和三磷酸肌醇，进一步激活蛋白激酶C，从而使Ca^2＋从内质网转移到细胞内。这种由于GPR40/FFA1受体被激活而产生的高细胞内Ca²⁺浓度会放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。GPR40/FFA1激动剂作为新一代胰岛素分泌剂，具有如下一些优点：其一，药效强，见效快。因为激动剂可以直接增加胰岛β细胞的Ca²⁺浓度，所以能很高效快速的降低餐后或空腹血糖浓度；其二，给药更方便。因为GPR40/FFA1激动剂促胰岛素作用与血液中葡萄糖浓度相关，能大大的降低低血糖症的发生概率，所以可以开发成一种长效药物，减少给药的次数；其三，安全性更高。因为GPR40/FFA1受体主要在胰腺β-细胞高度表达，所以药物能高选择性的作用胰岛组织，减少对其他组织的副作用。综上所述，GPR40/FFAR1是一类有成药潜力的促胰岛素分泌型抗糖尿病药物作用靶标。

现有的技术已经公开了一些2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物作为GPR40/FFA1激动剂，文献报道此类化合物具有促胰岛β细胞胰岛素分泌活性，能降低血液中血糖浓度。例如，（1）专利WO2010143733公开了如下图所示的结构通式：

（2）专利WO2005087710公开了如下图所示的结构通式：

（3）专利WO2008/001931公开了如下图所示的结构通式：