[发明专利]含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有多佐胺和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法。本发明还涉及所述眼用凝胶剂的用途。

背景技术

青光眼通常被定义为一组威胁和损害视神经视觉功能，主要与病理性眼压升高有关的临床症候群或眼病。眼内压的升高会带来视神经功能的损害，可能会造成视神经头以及视觉功能不可逆转的损害。如不及时采取治疗，会造成视野缺损或全部丧失，导致失明。青光眼的主要类型包括原发性（包括开角型和避角型）、继发性、先天性和混合型青光眼。

针对青光眼可能的病因机制，目前临床上的有效措施就是采用不同的方法，降低眼内压，阻止和预防视神经的损害，保护视觉功能。目前应用的降眼压药物主要包括拟胆碱作用药物、β-肾上腺素能受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、α-肾上腺素受体激动剂和前列腺素类药物；其中β-肾上腺素能受体拮抗剂通过阻断位于睫状体非色素上皮细胞上的β-肾上腺素能受体来减少房水生成，是应用最广泛的降眼压药物。虽然临床上β-肾上腺素能受体拮抗剂用于降低眼内压的作用对于许多患者是有效的，但仍存在许多患者使用这种治疗无效或不充分有效的现象，且基于这类药物的膜稳定活性等特性，容易出现随用药时间增加，效果降低的现象。

专利CN1066781A公开了一种含有碳酸酐酶抑制剂和β-肾上腺素能受体拮抗剂的组合物，适用于治疗血管紧张症和青光眼。利用两种药物的协同作用达到优于使用单一活性成分的降眼压作用。同时减少了日用药次数，日给药2次。1998年美国FDA批准了默克公司的基于此专利技术开发的产品—（盐酸多佐胺-马来酸噻吗洛尔滴眼液），日给药2次，用于治疗开角型青光眼等高眼压症，尤其适用于β-肾上腺素能受体拮抗剂疗效不充分的高眼压症。碳酸酐酶抑制剂盐酸多佐胺与β-肾上腺素能受体拮抗剂马来酸噻吗洛尔通过协同作用，减少房水生成，从而有效降低高眼压患者的眼内压。

随着药物制剂领域的不断发展，患者对药品的安全性和使用的顺应性要求越来越高。眼用凝胶制剂的应用，可以提高药物在眼表的滞留时间，降低给药剂量，减少给药次数，大大增加了患者用药的安全性和顺应性。然而，由于凝胶制剂组成比较复杂，不同的活性成分具有各自的特殊性质（特别是凝胶制剂包含多种活性成分时），这为开发高质量的眼用凝胶制剂带来了难以预计的困难；此外，活性成分从凝胶载体中的释放以及向眼内的渗透亦难以预测或估计。

默克公司推出的马来酸噻吗洛尔长效滴眼剂Timoptic-XE能够提高眼部生物利用度并减少给药次数。该长效制剂中使用了凝胶基质吉兰胶（Gelrite Gellan gum），属于一种离子敏感型即型凝胶。专利CN101278895A公开了一种使用该凝胶基质制备以多佐胺等为活性成分的眼用凝胶。专利CN102178644A公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶制剂及其制备方法，以聚丙烯酸和羟丙甲基纤维素为混合基质，在活性成分浓度为0.1－0.7％时可以获得较高黏度的凝胶制剂，该制剂降低了活性成分马来酸噻吗洛尔的表观角膜透过性，通过增加角膜滞留时间增加了房水中的药物浓度，实现了普通凝胶制剂增加药物眼表滞留时间和提高生物利用度的效果。

然而，本发明人通过实验发现，当活性成分包含盐酸多佐胺和马来酸噻吗洛尔时，并且采用CN102178644A中公开的生物黏附性聚丙烯酸类高分子为凝胶基质，该高分子材料完全失去了胶凝性，制剂黏度极低，使用羟丙甲基纤维素与其进行配合使用，无论在何种比例下，均不能实现聚丙烯酸基质的胶凝性，且失去了非牛顿流体的特性，从而失去了使用聚丙烯酸类高分子材料作为凝胶基质的意义，即失去了此类生物黏度性基质的胶凝性和触变性，造成了糊视，大大降低了眼部给药的顺应性。

专利CN1144477A公开了一种低黏度的眼用组合物，以聚丙烯酸高分子材料为基质，S-噻吗洛尔为活性成分。该专利记载，在活性成分浓度在0.1－0.5％范围内时，以聚丙烯酸高分子为增黏剂，眼药组合物的有益效果是由于组合物中所含的聚合物浓度的作用，而不是黏度的作用，因此，该发明提供的是一种眼药组合物，其含有足够高浓度的聚合物以控制在眼角膜上聚合物膜的形成。然而，在眼表形成聚合物膜需要眼表泪液的参与，即泪液的稀释下，改变局部药物的浓度，从而改变聚合物的空间结构，增加线性聚合物的比例，从而发挥聚合物与粘蛋白间的相互作用，提高制剂的滞留性，达到类似即型凝胶的作用。针对不同的患者眼表情况不同，尤其是对于泪液分泌不足的患者，该类制剂必然导致不同用药人群的药效差异，且组合物的外观性状，即澄清透明度严重影响患者使用的顺应性。

此外，目前已经上市的中使用羟乙基纤维素为增黏剂，生物黏附性低，日给药2次。