[发明专利]一种帕立骨化醇中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种帕立骨化醇中间体的制备方法。

背景技术

帕立骨化醇(paricalcitol，II)，商品名为Zemplar，是雅培制药公司从威斯康辛研究基金会获得许可而开发的合成维生素D类似物，是在1998年获FDA批准的用于预防和治疗成人继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的药物。

式（I）所示的化合物是合成帕立骨化醇的重要中间体。如图1所示的合成路线是现已公开的式（I）所示的化合物的合成方法。

图1.化合物（I）的合成路线（Tetrahedron 1992,48,5151）

在上述合成路线中，（S）-Roche甲酯（式X所示）为起始原料，然而，（S）-Roche甲酯价格昂贵，且不易大量购得，因此利用现有的合成方法大量合成式（I）所示的化合物还存在不少困难和不足，有必要开发低成本并适用于大规模合成式（I）所示的化合物的方法。

发明内容

针对现有式（I）所示的帕立骨化醇中间体的合成工艺存在的缺点，本发明提供了一条合成式（I）所示的帕立骨化醇中间体的新路线，该路线以价廉易得的手性辅基（III）为起始原料，通过式VI所示的手性化合物与丙酮的不对称羟醛缩合（Aldol）反应得到式V所示的手性中间体，然后通过还原、卤代和与三苯基磷反应得式I所示的用于合成帕立骨化醇的中间体。该方法具有反应条件温和，操作简便,光学纯度高和合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

本发明一方面提供了式（V）所示的化合物及其制备方法，式（V）所示化合物是用于合成式（I）所示的帕立骨化醇中间体，

其中，R为取代或非取代的C_1-10烷基或苯基，优选R为苄基。

式（V）所示的化合物可以根据以下制备方法制得：式（IV）所示手性化合物与丙酮的不对称羟醛缩合反应得到式（V）所示的化合物，

其中，R为取代或非取代的C_1-10烷基或苯基。

本发明一个优选的实施方案中，所述的R为苄基。

不对称羟醛缩合反应是一种常用的制备手性醇的方法，具体可参见文献：J.Am.Chem.Soc.1979，101，6120.

式（IV）所示手性化合物可由手性辅基（III）与丙酰氯或丙酸反应得到，

其中，R为取代或非取代的C_1-10烷基或苯基，优选苯基。

本发明另一方面提供了一种式（I）所示的化合物的制备方法，

其包括式（IV）所示手性化合物与丙酮的不对称羟醛缩合反应得到式（V）所示的化合物的步骤，

其中，X为卤素，优选氯、溴、碘，R为取代或非取代的C_1-10烷基或苯基。

在一个优选的实施方案中，所述的X为碘，所述的R为苄基。

在本发明优选的实施方案中，所述式（I）所示的化合物的制备方法还进一步包括在还原剂在作用下，式（V）所示的化合物被还原得到式（VI）所示的化合物的步骤，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或氢化铝锂，优选为硼氢化钠，

其中R式（V）所示的化合物中定义。

在本发明另一个优选的实施方案中，所述式（I）所示的化合物的制备方法还进一步包括式（V）所示的化合物经水解后得到式（IX）所示的化合物，然后在还原剂在作用下，式（IX）所示的化合物被还原得到式（VI）所示的化合物的步骤，所述的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，优选为氢化铝锂，

其中R式（V）所示的化合物中定义。

在制得式（VI）所示的化合物后，进一步通过式（VI）所示的化合物制备式（I）所示化合物可通过现有技术中已知方法进行，在本发明优选的实施方案中，采用Tetrahedron 1992,48,5151中提供的路线进行，具体地说，通过与对甲基磺酰氯反应的得到式（VII）所示的化合物，式（VII）所示的化合物卤代后得到式（VIII）所示的化合物，式（VIII）所示的化合物三苯基磷反应后得到式（I）所示化合物，

在一个特别优选的实施方案中，式（I）所示化合物中X为碘，其为如（Ia）所示化合物，本发明提供如（Ia）所示化合物的合成路线如下：

具体地说，该方法包括下列步骤：