[发明专利]靶向β淀粉样蛋白显像剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于显像剂领域，具体涉及一种靶向β淀粉样蛋白显像剂的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)以德国精神病学家Alois Alzheimer名字命名的疾病，是一种退变性脑神经系统疾病，是老年痴呆的主要类型，主要临床表现为记忆力逐渐减退、时间空间定向能力减弱、自理能力丧失，性格淡漠孤僻以及认知功能障碍等，晚期患者可危及生命^[1-5]，对老年人的生活质量和身体及心理健康产生了严重的影响。随着科学的发展，社会的进步，人们生活水平提高，生活条件也得到了很大的改善，医疗技术不断发展进步，以致世界人均寿命延长，老年人人口数量也迅速增长，总人口大于60岁人口比例逐年增长，因此，AD死亡率和患病率也逐年上升，给社会和家庭造成了非常沉重的负担。流行病学研究结果表明，老年痴呆已成为发达国家仅次于癌症、中风、心脏病之后引起老年人死亡的第4位死因。

近年来，全世界大约有数千万老年人正在遭受AD的折磨，普遍发生于世界各个国家、地区。据美国对AD患者的调查研究表明，在美国大约有450万老年人患有阿尔茨海默病，其中65岁以上患病率为10％，70岁以上患病率为15％，85岁以上患病率为30％。截止2011年，据不完全统计，中国患病人数为600万-800万以上，占世界所有患病人数的四分之一，至2050年，世界患AD的人数可能会增加2倍。据美国卫生和公众服务部调查，2012和2013年，财政部将达到一个难以置信的数据1.3亿美元用于AD治疗的研究，比当前每年用于老年痴呆症研究预算又增加了25％以上，给社会带来了沉重的经济负担。

AD临床表现比较隐匿，病程缓慢，逐渐发展且不可逆，偶伴有间歇性，发病后15-25年因各种并发症而导致死亡^[15]。其发病早期症状与其他痴呆相似，例如：抑郁症引起的假性痴呆、血管性痴呆及其他原因(中毒、脑积水、脑外伤)引起的痴呆，往往容易被患者及家人忽视，难以确定病期，等痴呆症状明显时治疗，已属晚期，治疗效果较差，所以早期诊断AD显得尤为重要。

目前，AD发病机理的研究表明，细胞外β-淀粉样斑块沉积(又称老年斑)和细胞内神经纤维缠结是AD临床上两个主要的病理特征，其中脑组织中β-淀粉样蛋白(β-Amyloid，Aβ)的大量沉积是导致AD的核心所在。近年来，随着医学技术的发展和对AD致病原理研究的深入，分子影像学例如PET、SPECT、MRI等广泛应用于AD的早期诊断，从而对靶向Aβ分子显影剂的设计与合成成为了科学研究的热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种靶向β淀粉样蛋白显像剂的制备方法，本发明所制备的显像剂粒径小，有利于穿透血脑屏障，并且分布均匀，稳定性强。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明涉及1.靶向β淀粉样蛋白显像剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)制备油酸修饰的四氧化三铁纳米离子：采用高温热分解法，以三乙酰丙酮铁为铁源，以二苄醚为有机溶剂，1，2-二羟基十六烷为还原剂，油酸油胺为表面活性剂，在180-220℃下加热1-3小时，将有机金属前驱体部分Fe³⁺还原为Fe²⁺，再加热到280-320℃下回流0.5-1.5小时，合成平均粒径为5-7nm的油酸修饰的四氧化三铁纳米粒子；

(2)采用如下所示的流程合成目标化合物5：

(3)合成靶向β淀粉样蛋白显像剂：利用配体交换反应，使目标化合物5与油酸修饰的四氧化三铁纳米粒子表面的油酸进行配体交换，得到目标化合物5修饰的四氧化三铁纳米粒子，然后将目标化合物5修饰的四氧化三铁纳米粒子配制成显像剂。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的标化合物5修饰的四氧化三铁纳米粒子的平均粒径在10-13nm之间，优选的，至少80％的纳米粒子的粒径介于10-13nm之间。

在本发明的一个优选实施方式中，其特征在于所述的合成靶向β淀粉样蛋白显像剂的步骤包括：

①称取油酸修饰的磁性四氧化三铁纳米粒子溶于甲苯中；

②称取目标化合物5溶于三氯甲烷中，加入到上述的甲苯溶液中并混合均匀；

③通入氮气，常温下磁力搅拌20-28h，反应结束后，加入无水乙醇沉淀；

④将得到的混合物离心处理得到黑色沉淀物；

⑤黑色固体溶解在正己烷中，再离心，除去不溶性杂质；