[发明专利]苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的苯乙烯基喹啉衍生物，也涉及所述衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病症中的应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)又称早老性痴呆，是一种神经退行性疾病(Goedert M.Science，2006，777-781)。主要表现为中枢神经系统的退化，神经元胞内出现纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。在临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。

AD的发病率随着年龄增长快速上升。美国公布的统计学结果显示，65岁以上发病率约为8％，75岁以上提高到19％，85岁以上则高达47％(Ferri C.P.2005，2112-2117)。目前，全世界约有2400多万的老年人患有不同程度的老年痴呆，而且这个数字以每20年翻一倍的速度增长(Reitz C.Nature Reviews Neurology，2011，137-152)。我国最新人口普查表明，60岁以上的老人有1.3亿。随着我国逐渐步入老龄化社会，到2050年，老龄人群将可能超过4亿，占总人口的1/4，可能患有老年痴呆的人数将会十分庞大。

AD的发病周期长，治疗难度大，已成为威胁人类晚年健康的一大隐患。统计数据表明，仅在美国，每年用于老年痴呆的防治费用就高达1720亿美元(Maslow K.Alzheimers Dement，2010，158-194)。全球用于老年痴呆的预防和治疗的费用日渐成为社会发展的沉重负担。因此，对AD发病机制的深入探讨，以及寻找新的治疗手段和设计开发有效的药物，已成为亟待解决的问题。

近来研究认为，β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的淀粉样斑块和异常磷酸化的tau蛋白构成的神经纤维病变是AD的发病重要原因。20世纪90年代Hardy等提出的“β淀粉样蛋白级联假说”(Baskin D.S.Archives of Neurology，1999，1121-1123)，该假说内容主要包括：APP代谢的变异、Aβ的过量产生和积聚增加、Aβ的寡聚化并沉积，产生神经毒性、在金属离子和活性氧(reactive oxygen species，ROS)的共同作用下导致神经元细胞的凋亡及痴呆。Aβ的生成是通过淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的降解而产生的(Kawahara M.Current Alzheimer Research，2004，87-95)。APP是一种跨膜蛋白，在体内各组织中广泛存在，在脑组织中表达最高。APP的降解有两种途径，第一种为正常代谢途径，主要由α-分泌酶参与，不产生Aβ沉积，该途径对神经元损伤有保护作用。另一种是产生Aβ的途径，主要由β和γ-分泌酶参与，切割形成Aβ₄₀和Aβ₄₂。它们是淀粉样斑块的主要组成物质，其中Aβ₄₂更容易沉积，神经毒性也较大(Zhou Y.Journal of Medicinal Chemistry，2010，5449-5466)。Aβ沉积的同时，在金属离子的参与下，产生自由基，损伤神经系统。上述结果及其他研究均表明，Aβ所引起的级联反应在AD发病过程中占据着十分重要的地位。因此，通过减少Aβ的生成和阻止Aβ的沉积等途径来设计药物已成为AD机制研究及药物研发的热点。

随着人年龄增大，机体清除自由基的能力降低，体内积累的氧自由基显著增加并引发氧化应激反应，可对机体功能造成严重损伤(Nunomura A.，J.Neuropathol.Exp.Neurol.2006，631-641)。在AD患者脑内，也存在氧化应激损伤(Zawia N.H.，Free.Radic.Biol.Med.2009，1241-1249)。大量研究表明，自由基参与了老年斑形成、神经纤维缠结和神经元死亡等AD关键发病过程(Goldsbury C.，Aging.Cell.2008，7，771-775)。Perry，G等(Perry，G.J.Biomed.Biotechnol.，2002，120-123)研究发现，Aβ的神经毒性作用是通过氧化应激反应，由自由基介导产生的。离体细胞试验结果表明Aβ能促进氧自由基的生成，从而破坏细胞膜的完整性，最终导致神经元的损伤。抗氧化剂由于可以直接清除体内自由基，消除氧化应激反应，保护神经细胞而成为防治AD病的潜在药物之一(Tan D.X.Expert Opin.Ther.Pat.2003，13，1513-1543)。