[发明专利]一类高效抗肿瘤靶向药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型高效抗肿瘤靶向药物载体及其制备方法。

背景技术

肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病，目前对于肿瘤的治疗，主要有手术、化疗和放疗三类主要方法，但是各种治疗手段依然存在治愈率低、复发和死亡率高等问题。目前，临床常用一些化疗药物对肿瘤进行治疗，如阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素(Epirubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、卡铂(Carboplatin)、氮芥(Chlormethine)以及紫杉醇(Paclitaxel)等这些药物在肿瘤的治疗中已经显示出显著的疗效，但是还存在很多问题，主要是由于药物本身缺乏靶向性，很难有效的到达病灶部位。同时这些药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会非选择性地杀死正常组织细胞，因而存在治疗效率低下和毒副作用严重等问题，严重影响癌症的治疗效果。随着高分子科学和纳米技术的发展，高分子逐渐被应用在抗肿瘤药物的输送材料。目前常用的药物载体主要有水溶性高分子、纳米尺寸的胶束和囊泡等，这些高分子载药体系由于具有数十到数百的纳米尺寸，因而具有一种被动靶向性，即由于其纳米尺寸而导致其在肿瘤组织部位具有增强的渗透与停留效应(即EPR效应)[H.Maeda，Y. Matsumura，Tumoritropic and Lymphotropic Principles of Macromolecular Drugs，Crit Rev Ther Drug，6(1989)193-210.]。

水溶性高分子聚N-(2-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)作为靶向药物载体具有明显的优缺点：它是一种水溶性聚合物；具有很好的生物相容性，不会与人体发生免疫反应；大分子量的PHPMA具有EPR效应，有利于其在肿瘤部位的聚集。但是PHPMA载体也有明显的不足：它功能单一，不具有防止蛋白非特异性吸附的功能，导致药物在血液循环过程中会在非病灶部位吸附和富积，造成药物载体在体内的循环时间不足，影响药物的治疗效果；此外，由于目前PHPMA载体的制备普遍采用普通自由基聚合，分子量不可控，分子量分布很宽，严重影响载体的EPR效应以及药物从载体上的释放，从而进一步影响到药物的治疗效果。聚乙二醇(PEG)具有良好的生物相容性和抗蛋白非特异性吸附的功能，在药物载体的制备中得到广泛应用。最重要的一点是两种聚合物都是临床可用于人体内的高分子材料，因而，合成PEG与PHPMA的共聚物，能够发挥两种聚合物的优点，具有主要的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型高效抗肿瘤靶向聚合物药物载体及其制备方法。通过这种方法制备的聚合物载体组成可调、分子量可控，分子量分布窄(PDI＜1.4)，并且具有防止蛋白非特异性吸附、以及载药量和靶向分子含量可调的功能。

本发明所提供的聚合物载体，是由链段A和链段B组成的二嵌段共聚物，其中，所述链段A为聚乙二醇(PEG)链段，所述链段B为下述三种单体聚合形成的无规共聚物链段：N-(2-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)、甲基丙烯酰甘氨酰甘氨酸(MAGG)和N-甲基丙烯酰甘氨酰甘氨酰-N`-叔丁氧羰基肼(BHMAGG)。该聚合物简称为PEG-b-P(HPMA-co-MAGG-co-BHMAGG)，其结构式如式I所示：

式I中，R表示不易水解的基团，具体可选自下述基团中的任意一种：甲基、乙基和叔丁基，优选甲基；Z表示一种一端以酯基或酰胺基与右侧PEG链段相连，另一端与左侧P(HPMA-co-MAGG-BHMAGG)相连的基团；具体选自下述任意一种基团：-C(CN)(CH₃)-CH₂CH₂-CO-，-CH₂CH₂-CO-，-C(CH₃)(CH₃)-CO-，优选为-C(CN)(CH₃)-CH₂CH₂-CO-，Z链段为链转移试剂与PEO连接的部分，聚合之后，二硫代酯或者三硫代酯转移到聚合物链末端上，此部分仍与PEO相连；Y代表一种具有可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合活性的基团，该基团可以是含有一个或一个以上二硫代酯基(Dithioester)的基团、三硫代碳酸盐(Trithiocarbonate)、磺酸盐(Xanthate)或二硫代氨基甲酸盐(Dithiocarbamate)的各种基团，优选含有一个或一个以上二硫代酯基的基团，其由链转移试剂带入聚合物链中；R`代表羟基。