[发明专利]基于药物组合网络的药物联合作用预测方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及计算机辅助药物分子设计领域，特别涉及一种基于药物组合网络的药物联合作用预测方法。

二、背景技术

单一组分的分子靶向药物的疾病治疗效果通常不能长期维持，在短期内疾病虽然可以得到一定控制，但经过一定时间之后往往又会出现复发，很难达到预期疗效。这主要是因为细胞中通常都存在有多个复杂的冗余信号调控通路，通过这些途径细胞可以产生抗药性以耐受药物处理。因此，多组分药物联合治疗由于其通过同时调节疾病网络系统中的多个生物靶标分子而能够更有效地控制细胞信号调控通路，可以克服单靶标单药物在复杂疾病治疗中的局限性，从而被认为是取得疾病最佳治疗效果的重要策略之一。事实上，联合治疗策略最近已在临床中，尤其是在复杂疾病如癌症和传染性疾病的治疗中得到较为广泛的应用，这些成功鼓励研究者继续开发分子靶向药物的最佳组合治疗策略。寻找组合治疗策略中最重要的一个步骤是通过实验方法筛选确证两个药物同时应用时是否可以取得增强的效果。但常规实验筛选方法存在组合爆炸问题，即可能的药物组合数量将与选用的单个药物数量成几何倍数增加。因此，通过实验方法对所有可能的药物组合进行测试筛选将耗费大量财力人力物力，在目前大规模采用此方法显然是不现实的。为解决这一问题，在过去几年中，许多研究者已经提出了一个新的思路，即整合基于计算的合理设计方法，将其用于指导后续的实验筛选和验证，进而降低组合治疗策略的研发成本。

近年来，采用计算系统生物学方法进行药物组合的合理设计已取得较大的进展。该方法的核心在于建立基于常微分方程组的生物化学反应数学模型，然后利用这些动态模型来模拟药物组合对细胞调控网络的作用，评估哪种药物组合方案可能会达到最好的疗效，产生可用于后期实验测试验证的组合干预方案，从而降低实验的工作量。但是，动态模拟方法在广泛应用于药物组合合理设计上任然受到限制，这主要是由于其固有的缺点，即大量生化反应过程的动力学参数和中间产物浓度数据均未知，导致目前的动态模型仅局限于非常小的规模。因此，这种动态模型仅仅适合用于研究组合药物的分子作用机制，并不适合用于促进最佳药物组合的合理发现。这表明，当前迫切需要建立新的、有效的用于指导和加快药物组合治疗策略发现的计算方法。

三、发明内容

本发明的目的是：利用计算机辅助药物设计，提供一种新的基于网络生物学和网络药理学的药物联合作用预测的计算方法，实现只需要利用药物的靶标信息就可以准确地预测出两个药物联合使用是否产生协同作用的目的。

本发明的基本思路是：在仅仅知道药物的靶标信息时，通过构建药物组合网络（Drug combination network，DCN），由DCN网络整合药物协同作用组合关系信息、药物-靶标相互作用信息、以及靶标蛋白质-蛋白质相互作用信息；将两种药物的靶标分别映射到药物组合网络DCN上，确定两种药物的靶标在药物组合网络DCN中的邻接群（Neighbor community，NC）；计算邻接群的拓扑网络特征和生物学功能关系特征；采用支持向量机（Support vector machine，SVM）分类算法将所述邻接群的两种特征进行整合，并基于整合后的特征建立能够判断两种药物的组合是否产生协同作用的预测系统。

本发明思路的基本理论是基于：（1）研究表明，具有协同作用的两种药物很少会有相同的靶标，而且药物靶标之间也很少会形成直接蛋白质相互作用，但是药物靶标的相关性可以体现在生物通路水平上，因此通过构建的药物组合网络DCN可以从靶标分子网络水平研究组合药物之间的关系；（2）通过分析药物靶标与邻接群蛋白质所形成网络相互作用的拓扑网络特征和生物学功能关系特征，揭示两种药物之间的潜在关系和分子机制，从而预测其组合是否存在协同作用；（3）拓扑网络特征和生物学功能关系特征分别提供了关于生物网络结构和分子功能这两类互补的信息，将其进行整合能够更有利于研究药物组合网络中的机制；（4）随着蛋白质组学和化学生物学的发展，绝大多数药物的靶标已被测定，大量蛋白质-蛋白质相互作用数据库逐渐增多，这些数据为本发明奠定更加实用的基础。