[发明专利]一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法。

背景技术

3-(吡啶-2-基氨基) 丙酸乙酯是直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatrau etexilate,商品名为Pradaxa）药物合成中重要的中间体之一。达比加群酯是继华法林之后50年第一个上市的新类别口服抗凝血药物。与华法林相比，达比加群酯具有可以口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验和临床各项研究均表明其具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。结构式示意图如图1所示的达比加群酯的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。    

作为达比加群酯药物重要中间体的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，目前主要通过两种方法。

一种是先合成2-氯吡啶N-氧化物（收率87％）和β-氨基丙酸乙酯盐酸盐（收率：93％）；再由2-氯吡啶N-氧化物与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐反应生成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯N-氧化物（收率：70％）；最后经Pd/C催化氢化生成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯（收率：92％），总收率52％，共耗时约100h。

另一种是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100℃回流24h一步生成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，但其产率仅有30％左右。由于以上方法生产成本较高，产率较低，一般为30～52％，反应时间较长，一般长达24～100h。

但作为达比加群酯的重要原料，又需要大量的生产。故降低生产成本，提高反应收率，缩短反应时间，是各生产企业首先要考虑的问题。本专利的目的就是要提高生产3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯该反应的产率，缩短反应时间，以降低其生产成本，使具有更好的市场竞争力，同时也减轻患者的经济负担。

发明内容

本发明的目的是为解决达比加群酯合成过程中所用的中间产物3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备过程中合成步骤较长、操作复杂、产率较低、生产成本高等问题而提供了一种原料成本较低廉，合成步骤短、操作简单、操作时间短且产率较高的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法。

本发明的技术方案

一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，即以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂或有机溶剂的条件下，以布朗斯特酸为催化剂，通过直接油浴加热的方法控制温度为80～120℃，优选为100℃下进行催化反应，其反应过程的示意图如图2所示，所得的反应液优选在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩、浓缩液经硅胶柱或三氧化二铝柱进行层析后即得3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯；

上述催化反应所用的原料2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量，按摩尔比计算，即2-氨基吡啶:丙烯酸乙酯:布朗斯特酸为 1:1.1-2:0.1，优选为1:2:0.1；

所述的布朗斯特酸为盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、对甲苯磺酸、六水-三氯化铁、三溴化铁、三氯化铝或氟硼酸等，优选为硝酸或六水合三氯化铁；

所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、甲苯、二甲苯或乙腈等，优选为N,N-二甲基甲酰胺；

所述的三氧化二铝柱使用的是200-300目的碱性氧化铝；

所述的硅胶柱使用的是100～400目的硅胶。

本发明的有益效果

本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，由于采用了2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯作为原料，采用布朗斯特酸为催化剂，直接一步合成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，因此本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法具有制备过程简单，操作方便。进一步，由于所用原料2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯的价格便宜，因此也具有生产成本较低的特点。

另外，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，反应时间短，仅为12～24h，且最终所得到的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的总收率也较高，为50-76％。

综上所述，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法具有原料成本较低廉，合成步骤短、操作简单、操作时间短且产率较高的特点。

附图说明

图1、达比加群酯的结构式示意图；

图2、以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂或有机溶剂的条件下，以布朗斯特酸为催化剂进行催化反应制备3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的反应过程的示意图。

具体实施方式