[发明专利]MMP-靶向的治疗性和/或诊断性纳米载体

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月30日提交的美国临时专利申请第61/565,461号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

在联邦赞助的研究和开发下所做的关于发明权利的陈述

不适用

关于以光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件

不适用

发明背景

癌症为一类可影响所有年龄人群的疾病。因此，人们作出很多努力以提供可治疗或诊断患者癌症的疗法。最近讨论了纳米载体的体内靶向递送，其为药物递送和诊断成像技术中的潜在新的途径。遗憾的是，在可有效治疗或诊断癌症的基于纳米载体的产品的制备中仍然存在障碍。

即使不是全部，但也有许多实体肿瘤在其表面表达基质金属蛋白酶(MMP)或将其分泌入周围的基质中或通过血管生成引起MMP酶产生(参见，Y.Chau，F.E.Tan和R.Langer，Bioconjugate Chem，2004，15:931-941和A.Matter，‘Tumor Angiogenesis as a Therapeutic Target’，Drug Discovery Today，6:1005-1024(2001))。因此，肿瘤环境中MMP2、9和13酶含量以及其他，如膜结合家族的成员MMP14-17特别丰富。小鼠肿瘤模型中MMP酶的活性已通过使用基于FRET的MMP酶测定精确揭示，其中一旦承载染料的分子(dye-bearing molecule)被转运到肿瘤内，荧光染料即在体内释放(L.Zhu，J.Xie，M.Swierczewska，F.Zhang，Q.Quan，Y.Ma，X.Fang，K.Kim，S.Lee，X.Chen，Theranostics，2011，1:18-27)。

纳米颗粒，如脂质体，通常经修饰在其表面掺入聚乙二醇(PEG)基团从而提高体内性能。将脂质体纳米颗粒靶向至肿瘤内的肿瘤细胞相关受体或酶以及通过使它靶向细胞毒性的有效负荷(或其他负荷)的细胞摄取(通过由酶/受体识别和结合事件所驱动的细胞内吞作用(或其他内化机制))是有利的。

仍需要可治疗或诊断癌症并提供促进患者个体化护理的方式的新的靶向递送方法。本公开内容满足了这种需求。

发明内容

本发明提供靶向的递送组合物以及它们治疗和诊断受试者的病症如癌性病症的使用方法。

在本发明的一个方面，所述该靶向的递送组合物可包含纳米载体和缀合物，所述纳米载体包括治疗剂、诊断剂或其组合，所述缀合物具有下式：

A-(LPEG)-MMPⁱ；

其中，

A为将所述缀合物连接至所述纳米载体的联结组分(attachment component)；

(LPEG)为连接基，其选自1至3个聚乙二醇组分的线性组合；如本文定义的[(EG)(P)]_m；和如本文定义的-Z¹-Z²-Z³-连接基；和

MMPⁱ为MMP抑制剂。

该靶向的递送组合物以及制备和使用该组合物的方法给药物递送和诊断成像领域提供了多种独特的优点。例如，该靶向的递送组合物连接基可被合成具有离散(discrete)数量的单体，其可被修整为例如提供特定的长度和/或化学性质。而且，该连接基完全是用户可裁剪的且可被制备成包括仅一种类型的单体或以任何顺序的多种类型的单体。该连接基也可在固相载体上合成，其实现了简单、自动的合成。除了连接基，该靶向的递送组合物可用于通过使用较低剂量的药物更有效地治疗疾病，而如果以正常剂量给药会对患者有毒性。

对本发明的性质和优点的进一步理解可通过参考说明书和附图的其余部分实现。

附图说明

图1显示缀合物1的质谱。

图2显示4-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基磺酰基)哌啶-1,4-二甲酸·1-叔丁基·4-乙基酯的合成。

图3显示1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-甲酸的合成。

图4显示4-(苄氧基氨基甲酰基)-4-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成。

图5显示N-(苄氧基)-4-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺的合成。