[发明专利]5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及作为β分泌酶抑制剂的新颖的5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，该β分泌酶也称作β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2、或膜天冬氨酸蛋白酶2。本发明还针对包含此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的失调的用途，这些失调如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是一种与老化相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的失调，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约10分之1患有AD，而年龄85岁的每两个的个体中就有1个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要来自非常昂贵的协助生活机构抑或来自家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD成为日益增长的医疗问题。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同控制与这种疾病(ailment)相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。

AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ1-42形成低聚物并且然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物和原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Aβ1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病改性药剂的潜能。Aβ1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸组成。Aβ1-42的N末端被β-分泌酶(BACE)裂解，并且然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ1-40(主要裂解产物)、连同Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE抑制剂将预防Aβ1-42连同Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。

WO-2011/009943(诺华公司(Novartis))披露了未取代的和2-取代的噁嗪衍生物以及它们作为BACE抑制剂用于治疗神经失调的用途。WO-2011/020806(霍夫曼-拉罗什(Hoffmann-LaRoche))披露了具有BACE1和/或BACE2抑制特性的2,6-未取代的3-氨基-5-苯基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪衍生物。

发明概述

本发明涉及具有化学式(I)的5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-基胺衍生物

以及其互变异构体和立体异构体形式，其中

R¹是氟、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；

R²是氢或三氟甲基；或者

R¹和R²形成二价基团＝CF₂；

R³是氢、C_1-3烷基、环丙基、单卤代-或多卤代-C_1-3烷基；

R⁴是氢或氟；

Ar是同芳基或杂芳基；

其中同芳基是苯基或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、单卤代-和多卤代-C_1-3烷基、单卤代-和多卤代-C_1-3烷氧基；

杂芳基是选自下组，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自可任选地被一个、两个或三个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_2-3炔基、C_1-3烷氧基、单卤代-和多卤代-C_1-3烷基、单卤代-和多卤代-C_1-3烷氧基、以及C_1-3烷氧基C_1-3烷氧基；

以及其加成盐。