[发明专利]抗淀粉样蛋白的ɑ-螺旋阻断超小肽疗法

权利要求书

1.一种分离的α螺旋阻断肽，其具有通式

Z-(X)_m-Proline-(X)_n,

其中

Z为N端保护基团；

X在每次出现时均为独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物；以及

m和n表示氨基酸和氨基酸衍生物的数量，并为独立地选自1到5之间的整数，且m+n≤6。

2.根据权利要求1中所述的分离α螺旋阻断肽，其中，X在每次出现时均为独立地选自天然氨基酸。

3.根据权利要求1或2中所述的分离α螺旋阻断肽，其中，至少一个X为D-氨基酸或模拟肽氨基酸。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的分离α螺旋阻断肽，其中，X在每次出现时均为独立地选自非芳香族氨基酸和氨基酸衍生物。

5.根据权利要求4所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述非芳香族氨基酸选自异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸和赖氨酸。

6.根据上述任一项权利要求所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述肽的N端氨基酸的疏水性比所述肽的C端氨基酸更强。

7.根据上述任一项权利要求所述的分离α螺旋阻断肽，其中，m+n≤5，优选地≤4，更优选地≤3。

8.根据上述任一项权利要求所述的分离α螺旋阻断肽，其中，m和n是1。

9.根据上述任一项权利要求所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述N端保护基团具有通式–C(O)–R，其中R选自氢、烷基和取代烷基。

10.根据权利要求9所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述N端保护基团为乙酰基。

11.根据上述任一项权利要求所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述肽的C末端酰胺化或酯化，其中，优选地，所述C末端具有通式–CONHR，且R选自氢、烷基和取代烷基，或通式–COOR，且R选自烷基和取代烷基。

12.根据权利要求4-11中任一项所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述肽在水溶液中制备，所述水溶液可选择地包括生理缓冲液。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的分离α螺旋阻断肽，用于作为药物。

14.根据权利要求1-12中任一项所述的分离α螺旋阻断肽，用于治疗与淀粉样变性相关的疾病。

15.根据权利要求14所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述与淀粉样变性相关的疾病选自神经退行性疾病例如阿尔海默茨病、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），朊病毒相关或海绵状脑病例如克雅二氏病、路易体痴呆、伴有帕金森病的额颞叶痴呆、脊髓小脑共济失调、17型脊髓小脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、遗传性齿状核红核苍白球路易体萎缩症、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆，非神经性局限性疾病例如II型糖尿病、甲状腺髓样癌、心房性淀粉样变性、遗传性淀粉样变性脑溢血、垂体泌乳素瘤、注射局部淀粉样变性、主动脉中膜淀粉样变性、遗传性格子状角膜营养不良、与倒睫相关的角膜淀粉样变性、白内障、牙源性钙化上皮瘤、肺泡蛋白沉积症、包涵体肌炎、皮肤淀粉样变性苔藓，非神经性系统性淀粉样变性例如AL型淀粉样变性、AA型淀粉样变性、家族性地中海热、老年系统性淀粉样变性、家族性淀粉样多神经病、血透相关的淀粉样变性、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰遗传性淀粉样变性、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、冰岛遗传性脑淀粉样血管病、家族性淀粉样变性，以及发生在多种组织中的系统性淀粉样变性例如轻链淀粉样变性。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的分离α螺旋阻断肽，其中，所述肽为口服施用。

17.一种药物组合物，包含根据权利要求1-12中任一项所述的分离α螺旋阻断肽。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，还包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，还包含一种一价或二价金属盐。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中，所述金属选自钠、镁、钙和锌。