[发明专利]替诺福韦艾拉酚胺(TENOFOVIR ALAFENAMIDE)半反丁烯二酸盐

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2011年8月16日申请的美国临时专利申请案第61／524,224号的优先权益，所述申请案的内容在此以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

相关技术的描述

美国专利第7,390,791号和第7,803,788号(所述专利的内容均以全文引用的方式并入本文中)描述疗法中适用的膦酸酯核苷酸类似物的某些前药。一种这类前药是9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。还已知此化合物的化学文摘名是L-丙氨酸，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-，1-甲基乙基酯。美国专利第7,390,791号和第7,803,788号也揭示此化合物的单反丁烯二酸盐形式和其制备方法(参见例如实例4)。

发明内容

本发明描述9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的半反丁烯二酸盐形式。9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的名称是替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)。替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式在本文中也被称为替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。

在本发明的一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。

在另一个实施例中提供其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的比率是0.5±0.1或0.5±0.05或0.5±0.01或约0.5的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。

在一个实施例中提供呈固体形式的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。

在一个实施例中提供X射线粉末衍射(XRPD)图案的2θ值是6.9±0.2°和8.6±0.2°的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。在另一个实施例中提供其中XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°和20.2±0.2°的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。

在一个实施例中提供差示扫描量热法(DSC)的起始吸热是131±2℃或131±1℃的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。

在一个实施例中提供一种医药组合物，其包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中提供所述医药组合物，其进一步包含另外的治疗剂。在另一个实施例中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。

在一个实施例中提供一种用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。在另一个实施例中提供一种用于治疗HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的医药组合物。在另一个实施例中，所述方法包含向个体施用一种或一种以上另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。

在一个实施例中提供一种用于治疗肝炎B病毒(HBV)感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。在另一个实施例中提供一种用于治疗HBV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的医药组合物。

在一个实施例中提供一种用于制备医药组合物的方法，其包含将替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。

在一个实施例中提供一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的方法，其包含使包含以下物质的溶液经受供反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺结晶的条件：合适的溶剂；反丁烯二酸；替诺福韦艾拉酚胺；和任选地一个或一个以上替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶种。在一个实施例中，所述溶剂包含乙腈。在另一个实施例中，使所述溶液经受介于约0℃到约75℃范围内的温度。

在一个实施例中提供用于医学疗法的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。