[发明专利]利用与转移相关的多基因标签来确定肝细胞癌的预后的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求题为“A METHOD OF DETERMINING THE PROGNOSIS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMAS USING A MULTIGENE SIGNATURE ASSOCIATED WITH METASTASIS”且于2011年7月12日提交的美国临时专利申请序列号61/506,763的优先权，在此通过引用将该申请整体并入。

关于由美国政府提供的资金的声明

本发明根据由美国政府的美国国立卫生研究院授予的NIH基金号：CA89305和CA10510，在政府支持下完成。政府在本发明中具有某些权益。

技术领域

本公开一般涉及预测肝细胞癌的结果的基因标签（gene signature），并涉及鉴定基因标签的预测成员的方法。本公开还涉及鉴定与转移性肝细胞癌的消退（regression）相关的靶基因。

背景

肝细胞癌(HCC)是主要的全球性癌症健康问题(Jemal等人，(2010)CACancer J.Clin.60:277-300；Altekruse等人，J.Clin.Oncol.27:1485-1491)。因为其通常在广泛分布的局部侵入和/或远端转移之后被诊断，HCC具有很差的预后(Sherman，M.(2008)New Engl.J.Med.359:2045-2047；Tang，Z.Y.(2001)World J.Gastroenterol.7:445-454)。HCC的鉴定机制和/或预测侵入的方法将具有实质性的临床重要性(Bruix&Sherman(2005)Hepatology42:1208-1236)。先前的报道已鉴定了与HCC中(Coulouarn等人，(2009)Oncogene28,3526-3536；Coulouarn等人，(2008)Hepatology47:2059-2067；Kaposi-Novak等人，(2006)J.Clin.Invest.116:1582-1595；Roessler等人，Cancer Res.70，10202-10212；Ye等人，(2003)Nat.Med.9:416-423)以及其他癌症类型中(Barrier等人，(2006)J.Clin.Onc.24:4685-4691；Bos等人，(2009)Nature459:1005-1009；Bueno-de-Mesquita等人，(2007)Lancet Oncol.8:1079-1087；Kang等人，(2003)Cancer Cell3:537-549；Paik等人，(2004)New Engl.J.Med.351:2817-2826；Salazar等人，(2011)J.Clin.Oncol.29:17-24；Wan等人，(2005)PLoS One5,e12222)的转移和侵入相关的基因标签。Twist1表达与多种肿瘤类型，包括人HCC2-8中的转移相关(Zhu等人，(2008)J.Huazhong Univ.Sci.Technolog.Med.Sci.28:144-146)。

Twist1是与上皮间质转化(EMT)相关的碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族的成员，所述上皮间质转化是这样一个过程，上皮细胞通过所述过程转分化成更具侵入性的表型。在人HCC中，Twist1表达与疾病和不良预后的晚期临床阶段相关(Lee等人，(2006)Clin.Cancer Res.12:5369-5376；Niu等人，(2007)J.Exp.Clin.Cancer Res.26:385-394；Sun等人，Hepatology51:545-556；Yang等人，(2009)Hepatology50:1464-1474；Ye等人，(2003)Nat.Med.9:416-423)，并显示引起体外源自肿瘤的细胞系中的增加的侵入(Lee等人，(2006)Clin.Cancer Res.12:5369-5376；Matsuo等人，(2009)BMC Cancer9:240；Sun等人，Hepatology51:545-556；Yang等人，(2009)Hepatology50:1464-1474；Zhao等人，J.Cell Mol.Med.15:691-700)。然而，Twist1在侵入和转化中的因果作用还有待在任何自生肿瘤模型中被体内证明。

概述