[发明专利]胎儿性染色体的非侵入性产前基因分型

说明书

相关申请的交叉引用

本发明要求Lo et al.在2011年1月5日提交的题为“Noninvasive Prenatal Genotyping Of Fetal Sex Chromosomes”的美国临时申请No.61/430,032(008300US)、以及Lo et al.在2011年4月14日提交的题为“Noninvasive Prenatal Genotyping Of Fetal Sex Chromosomes”的美国临时申请No.61/475,632(008301US)的优先权，并且为这些申请的非临时申请，为了所有的目的，这些申请的全部内容以引用方式并入本文。

本申请涉及Lo et al.在2008年7月23日提交的题为“Determining a Nucleic Acid Sequence Imbalance”的共同拥有的美国专利申请No.12/178,116(005210US)，该申请的公开内容以引用方式全文并入本文。

背景技术

血友病是由于在染色体X上的基因中发生了异源突变所导致的，其中所述的染色体X分别编码了凝血因子VIII(F8)（Kemball-Cook G,Tuddenham EG,Nucleic Acids Res.,25:128-132(1997)）和凝血因子IX(F9)（Giannelli F,Green PM,Sommer SS,et al.,Nucleic Acids Res.,26:265-268(1998)）。对于怀孕的血友病隐性基因携带者而言，在每次怀孕中，都具有25%的几率怀有受影响的男性胎儿。对于患有血友病的家族中的妇女而言，产前诊断是生殖选择的重要方面（Lee CA,Chi C,Pavord SR,et al.,Haemophilia.,12:301-336(2006)）。此外，在分娩过程中，产前诊断对于适当的产科管理而言也是有利的，并且作为滞产的生产、侵入性监测技术以及协助性生产在受影响的胎儿中应该避免从而减少潜在的胎儿和新生儿出血性并发症（Lee CA,Chi C,Pavord SR,et al.,Haemophilia.,12:301-336(2006)）。因此，用于血友病的非侵入性产前诊断方法的研发对于产科医生及血友病家族而言都是有利的。

目前用于性相关疾病的产前诊断方法通常是侵入性的，并且使胎儿处于风险中。在母亲血浆中的无细胞胎儿DNA的发现为非侵入性产前诊断提供了新的机会（Lo YMD et al.,Lancet.,350:485-487(1997);Lo YMD,Chiu RWK,Nat Rev Genet.,8:71-77(2007)）。已经根据对母亲血浆中父本遗传的基因特性的检测来研发大量有前途的临床应用。例如，胎儿性别和RHD状态的非侵入性监测可以用于性相关畸变和RhD不相容性的临床管理（Bustamante-Aragones A et al.,Haemophilia.,14:593-598(2008);Finning K et al.,BMJ.,336:816-818(2008)）。对于诸如软骨发育不全和β-珠蛋白生成障碍性贫血之类的单基因疾病而言，对母亲血浆中父本遗传的突变的存在或缺乏的检测允许人们分别诊断胎儿的常染色体显性疾病，或者排除胎儿的常染色体隐性疾病（Saito H et al.,Lancet.,356:1170(2000);Chiu RWK et al.,Lancet.,360:998-1000(2002);Ding C et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.,101:10762-10767(2004)）。

尽管所述领域的快速研发，仍难以检测由突变携带者的母亲继承得到的胎儿的等位基因。困难是由于在母亲血浆中胎儿和母亲DNA共存所导致的，并且母亲遗传的胎儿等位基因与背景母亲DNA不易区别（Lo YMD,Chiu RWK,Nat Rev Genet.,8:71-77(2007)）。

因此，理想的是提供用于确定男性胎儿是否继承了X连锁的突变的精确且有效的方法。

发明概述