[发明专利]咪唑并[4,5-C]喹啉-2-酮化合物及其作为PI3激酶/MTOR双重抑制剂的用途

说明书

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是传播调节大范围细胞过程的细胞内信号级联的脂质激酶家族。例如，PI3K活化启动促进癌细胞生长、存活和代谢的信号传导级联。雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶是对遗传条件、外生条件和环境条件作出响应而协调细胞周期进程与细胞生长的关键信号传导节点。参与mTOR信号传导的途径在癌症前期的人体组织中被异常调节。鉴于PI3K和mTOR在细胞周期通路中所起的作用，PI3K和mTOR两者的抑制作用可用于治疗某些人体疾病，例如癌症。

PI3K抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂在本领域是已知的。WO2010/038165公开了某些咪唑并[1,5]萘啶化合物，其被认为是PI3-Kα酶的调节剂或抑制剂和/或PI3-Kα/mTOR双重抑制剂。WO2010/139731和WO2010/139747公开了某些咪唑并喹啉酮化合物，其被认为可用于治疗蛋白激酶或脂质激酶依赖性疾病，尤其是PI3K依赖性疾病。

仍然需要提供替代的PI3K/mTOR抑制剂，尤其是具有有利的物理性质例如提高的溶解性和/或理想的临床特性例如改善的体内活性和/或药代动力学特性的强效PI3K/mTOR抑制剂，其可以用于细胞增殖性障碍例如癌症的治疗。本发明提供强效PI3K/mTOR抑制剂。更具体地，本发明提供可用作抗癌剂的具有有益的物理性质和/或理想的临床特性的强效PI3K/mTOR抑制剂。

本发明提供化合物，其是8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或者其药学上可接受的盐。

作为一个具体实施方案，本发明提供化合物，其是8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。

另一个实施方案是晶体形式的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。

本发明还提供晶体形式的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，其特征在于X射线粉末衍射图谱具有2θ±0.2形式的出现在8.57处以及在9.06、15.93、18.29和18.87中的一处或多处的特征峰。

本发明提供药物组合物，其包含8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。

本发明提供药物组合物，其包含8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐，另外还包含一种或多种治疗成分。

本发明提供治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者给予有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或者其药学上可接受的盐。

本发明提供8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于制备癌症治疗药物的用途。

本发明提供用于治疗的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或者其药学上可接受的盐。

本发明提供用于治疗癌症的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或者其药学上可接受的盐。