[发明专利]一类喹唑啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类喹唑啉衍生物的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

吉非替尼最早由阿斯利康(AstraZeneca)公司研制成功。2002年首次于日本上市治疗不可手术或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的三线药物，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2005年2月经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

现有的吉非替尼的合成方法中，关键步骤大都涉及中间体V a的氯化(参见WO2004024703、CN101148439A、CN1733738、WO9742187、WO9633980、EP566226)，所用氯化试剂主要有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜等，反应条件苛刻且产率较低，同时对环境的污染也很大。中间体Va氯化后得到的产物Vb在碱性条件下与化合物III(3-氯-4-氟苯胺)反应，得到所需产物V c。该反应所需时间长，副产物多，产率不高。

发明内容

为了克服上述现有技术中吉非替尼类药物的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的不足，本发明提供了一类喹唑啉衍生物的制备方法。该方法原料廉价易得、减少了反应步骤，反应条件温和、收率高、对环境污染小，为喹唑啉类药物的制备提供了一条新的途径。

本发明涉及一类如式I所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，利用碱和还原剂将化合物II经过还原胺化反应，即可；

其中，R2为(1-8C)烷基；并且

R1为二-〔(1-8C)烷基〕氨基-(2-8C)烷基，吡咯烷-1-基-(2-8C)烷基，哌嗪-1-基-(2-8C)烷基，4-(1-8C)烷基哌嗪-1-基-(2-8C)烷基，咪唑-1-基-(2-8C)烷基，二-〔(1-8C)烷氧基-(2-8C)烷基〕氨基-(2-8C)烷基，硫吗啉代-(2-8C)烷基，1-氧代硫吗啉代-(2-8C)烷基或者1，1-二氧代硫吗啉代-(2-8C)烷基，并且其中任一上述包含不与N或O原子连接的亚甲基的R1取代基在所述亚甲基上任选地携带羟基取代基，以及芳基、杂芳基、饱和杂环基、不饱和杂环基、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基无取代或被上述取代基中的一个或多个进一步取代。

其中，较佳的，R1为被含有2到8个碳的饱和杂环基取代的含有1到8个碳的直链烷基；更佳的，R1为被含有3到5个碳的且含有1～3个选自O、S、N的杂原子的饱和杂环基取代的含有2到4个碳的直链烷基；最佳的，R1为3-吗啉-4-基正丙基

其中，较佳的，R2为被含有1到8个碳的直链烷基；最佳的，R2为甲基。其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，最佳的，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇等醇类和四氢呋喃，二氯甲烷中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1～100ml/g，更佳的为5～20ml/g。

其中，还原胺化反应时采用的碱为常规的有机和无机碱，较佳的为三乙胺、三正丁胺、、二异丙醇胺、四甲基胍、碳酸钾中的一种或多种，更佳的是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三正丁胺。所述的碱的用量为化合物II摩尔量的1～10倍，更佳的为1～4倍。

其中，还原胺化反应时采用的还原剂可为本领域常规用于此类反应的还原剂，较佳的为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钾、氢化铝锂、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、Pt/H2、Pb/H2等贵重金属及化合物中的一种或多种，更佳的为硼氢化钠、氰基硼氢化钠。所述的还原剂的用量为化合物II摩尔量的0.1～10倍，更佳的为0.1～2倍。

其中，化合物III为3-氯-4-氟苯胺及其盐酸盐。所述的化合物III的用量较佳的为化合物II摩尔量的1～10倍，更佳的为1～4倍。

还原胺化反应时采用的温度较佳的为-20～100℃，更佳的为-10～80℃。还原胺化反应时采用的时间较佳的以检测反应完成为止。

在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。

具体实施方式