[发明专利]一种环金属化钌配合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及DNA插入试剂和抗癌药物领域，具体涉及一种新的环金属化钌多吡啶配合物的制备方法和应用。 

背景技术

全世界每年约有760万人死于癌症，占总死亡人数的13%，每年全球被确诊癌症患者达1270万，我国每年约有150万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。肿瘤治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗三个方面。化学治疗，即用化学合成药物治疗疾病的方法。化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化疗是指应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，目前已超过50种化疗药物，这些抗肿瘤药物多为核苷类，有较强的毒副作用，且长期使用容易使肿瘤细胞产生抗药性。与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。 

顺铂（Pt(NH₃)₂Cl₂），全名顺式二氨基二氯络铂，是癌症治疗的常用的金属类化学药物，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效（Chem.Rev.,1999,99:2467）。自1978年FDA批准顺铂治疗睾丸癌和膀胱癌后，铂类抗癌药物得到了广泛的开发研究，卡铂、奈达铂、乐铂、奥沙利铂（Nat.Rev. Cancer,2007,7,73）先后面世，为癌症治疗带来极大的福音。但是，随着研究的深入，人们发现铂类抗癌药物在使用过程中细胞会逐渐积累耐药性，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，进而使得药物失效。目前关于肿瘤细胞耐药性的研究已经取得很大的进展，铂系金属特别是钌抗肿瘤药物的研发获得了人们的广泛关注。 

国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一（Coord. Chem.Rev.,2002,232,69）。钌配合物与顺铂有不同的抗肿瘤谱,是由于它与顺铂有不同的作用机制，可以克服铂类药物的细胞耐药性难题。钌的配合物相比铂类抗肿瘤药物还具有高选择性、低毒副性的特点，且容易吸收并在体内很快排泄。金属钌的系列配合物中，有两个已经进入了临床试验阶段：NAMI-A由Alessio等在1994年最先合成,他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。KP1019对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐 药性,也没有很严重的副作用。 

我们课题组在以核酸为靶点的插入型Ru(II)金属配合物方面积累了丰富的经验,也发现了众多有效的DNA插入型钌配合物。(Chem.Biodiv.,2008,5:1962;Chem.Commun.,2012,48,10781)，近两年来我们又陆续发现了一些较强细胞毒性的Ru(II)金属配合物(Eur.J.Med.Chem.2011,46,1056;J. Biol.Inorg.Chem.2012,17,81)。本专利介绍一种具有很强肿瘤细胞毒性的DNA插入型环金属化钌配合物，对于研究高效的钌抗肿瘤药物有重要的意义。 

发明内容

本发明的目的在于以下几项：提供一种新的环金属化钌配合物，以及其制备方法和应用。 

本发明通过以下技术方案实现上述目的： 

发明提供了一种环金属化的钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式Ⅰ所示： 

简记为[Ru(bpy)(ppy)(dppz)]⁺