[发明专利]一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种制备更昔洛韦晶型Ⅱ的方法，更具体的说是涉及通过一种将更昔洛韦转化成稳定的更昔洛韦晶型Ⅱ的制备方法。

（二）背景技术

更昔洛韦的化学名称为：9-[(l，3-二羟基-2-丙氧基)甲基]鸟嘌呤，其结构式如下：

更昔洛韦是美国Syntex公司开发的脱氧鸟苷类似物，比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用，是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂，对人体6种疱疹病毒感染均有很强的抑制活性。1986年美国Syntex公司获得独家生产、经营权。1988年6月首次在英国批准上市，随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等国也相继批准使用，1989年美国FDA正式批准它作为爱滋病并发致盲性巨细胞病毒(CMV)感染的一线药物。截至1999年6月底己在70多个国家和地区用于预防免疫缺陷患者，器官移植者巨细胞病毒感染。

更昔洛韦有多种晶型存在，最先描述更昔洛韦晶型的专利是US4642346，公开了更昔洛韦的无水晶型（即更昔洛韦晶型II）和它的水合物，以及它们的制备方法。其制备无水晶型II的方法是将更昔洛韦水合物溶解在热的二甲基乙酰胺，降温析出，或在水中加热溶解后加入乙醇析出，冷却溶液并回收结晶固体；或将更昔洛韦水合物于200-220℃烘干制的。根据该专利的描述更昔洛韦水合物可参照美国专利US4355032用水结晶的方法来制备。

Sarbajna（Studies on Crystal Modifications of Ganciclovir，Molecular Crystals and Liquid Crystals, Volume 537, Number 1, 2011， 141-154(14)）报道了更昔洛韦的四种晶型，分别命名为晶型Ⅰ, 晶型Ⅱ, 晶型Ⅲ和晶型IV。并指出晶型Ⅰ和晶型Ⅱ为无水晶型，美国专利US4642346制备的无水晶型即为晶型II，晶型Ⅲ和晶型IV为水合物晶型。同时公开了这四种晶型的X-射线粉末衍射光谱：

现有技术制得的更昔洛韦晶型Ⅱ，存在溶剂残留多，或经高温烘干致杂质大，稳定性差等缺陷，无法适应工业化大生产的要求。

（三）发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、适合工业化生产的更昔洛韦晶型Ⅱ的制备方法，所得更昔洛韦晶型Ⅱ纯度高，稳定性好，易储存。

为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

一种更昔洛韦晶型Ⅱ的制备方法包括如下步骤：将更昔洛韦和羧酸按1:5～50的重量比投料，体系升温至30～100℃保温搅拌0.5～24h；然后降温至20～29℃进行过滤，40～100℃烘干1～24h即得所述的更昔洛韦晶型II。

本发明的原料更昔洛韦可以是多晶型，无水物（例如晶型I），也可以是更昔洛韦溶剂化物，特别是更昔洛韦水合物，例如更昔洛韦晶型III或更昔洛韦晶型IV。

作为优选，所述更昔洛韦和羧酸重量比为1:8～12。

作为优选，所述羧酸选自乙酸或丙酸，更优选乙酸。

作为优选，搅拌温度为60～80℃，搅拌时间为2～4h。

作为优选，冷却过滤的温度为20～25℃。

作为优选，烘干温度为60～80℃，烘干时间为4～8h。

本发明具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行：将更昔洛韦和羧酸按1:8～12的重量比投料，体系升温至60～80℃保温搅拌2～4h；然后降温至20～25℃进行过滤，60～80℃烘干4～8h即得所述的更昔洛韦晶型II。

本发明的有益效果：本发明制备工艺简单，所得产品纯度高、适合于工业化生产。所得晶型稳定且流动性好、易储存，在常温（25℃±2.0℃）和相对湿度60%±5%条件下保存一年以上晶型不变，含量不降低；可在密闭、阴凉和干燥环境下长期保存。

四、附图说明:

图1是本发明制备的更昔洛韦晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射光谱图。

图2是本发明制备的更昔洛韦晶型Ⅱ的DSC图。

图3是本发明制备的更昔洛韦晶型Ⅱ的红外吸收谱图。

图4是更昔洛韦晶型I的X-射线粉末衍射光谱图。

图5是更昔洛韦晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射光谱图。

图6是更昔洛韦晶型Ⅳ的X-射线粉末衍射光谱图。

五、具体实施方法：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而非限制本发明。

实施例a：更昔洛韦的合成