[发明专利]新型哌拉西林他唑巴坦组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素药物，尤其涉及一种新型哌拉西林他唑巴坦组合物。

背景技术

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠由美国惠氏公司开发成功，上市剂型为粉针剂，哌拉西林钠与他唑巴坦钠配比为8:1和4:1。哌拉西林是一种广谱的β-内酰胺类抗生素，在氨苄青霉素的氨基上引入了杂环取代的酰胺基，由于能够快速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，对绿脓杆菌有增强的作用，为抗菌谱更广的青霉素衍生物，但其具有引湿性，在室温溶液中很不稳定，将会导致形成颗粒物质。哌拉西林易被β-内酰胺酶破坏，而他唑巴坦是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑制活性远远超过克拉维酸和舒巴坦。他唑巴坦与哌拉西林联合使用可持久灭活β-内酰胺酶，减少β-内酰胺酶对哌拉西林的破坏，从而使哌拉西林对产酶菌发挥抗菌作用。哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，但制剂产品存在稳定性方面的缺陷。

采用冷冻干燥法制备的过程，哌拉西林钠和他唑巴坦钠在配液及其干燥过程中处于溶液状态，易发生降解变质，导致产品质量不合格；并且上市普通制剂的稳定性差，不能满足有效期内的质量要求；药液在室温下不稳定，容易形成颗粒，尤其是冰冻保存的哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液再融化后或制备成冻干粉针的产品重新配制成溶液时，放置时间越长颗粒生成的越多，静脉注射用溶液中的颗粒对病人危害很大，可能会导致输注静脉炎。

中国专利CN1802179A公开了美国惠氏公司通过在哌拉西林钠和他唑巴坦钠中加入离子螯合剂乙二胺四乙酸钠盐（EDTA）和缓冲剂柠檬酸钠，并控制药物与辅料之间的比例，解决了现有技术中在重构和解冻时药用组合物中形成微粒的问题，可安全用于胃肠外给药，不足之处在于离子螯合剂特别是乙二胺四乙酸（EDTA）的使用容易使得骨头中的钠、钾、钙离子流失，产生骨质疏松等风险。

中国专利CN101890016A和CN101890015A分别公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物的微球注射剂和脂质体注射剂，可在一定程度上改观普通注射剂稳定性差的问题。这些新型的注射制剂（脂质体注射剂、微球注射剂），与传统的注射给药相比具有一定优越性，但也存在着包封率低、易粘连聚集、易破裂、突释效应、可能引起免疫反应等问题。另外，这些新剂型在国内放大生产的成熟度尚不够，对制备工艺条件要求很苛刻，生产难度大，工艺重现性差，生产成本高，这无形中增大了患者的经济负担，因而也并不是最理想的选择。

聚乙二醇（PEG），以其良好的水溶性、无毒、良好的生物相容性等其他高分子无法比拟的优点，使其成为一种重要的生物修饰材料，是被美国FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。在增强各种药物(蛋白质、抗肿瘤药和抗生素等)的疗效和扩大临床应用范围方面具有非常诱人的发展前景。

葡萄糖醛酸是糖生物代谢的中间体，是人体本体物质，无毒害，不会产生副作用。肝细胞以葡萄糖醛酸与肝脏内的胆红素、代谢废物、药物、毒素结合后经肾脏排泄体外，因而具有保护肝脏及解毒作用。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新型哌拉西林他唑巴坦组合物，在提高药物水溶性的同时，确保了药物具有良好的稳定性以及进入体内后的有效含量，不但提高了药效，还降低了他唑巴坦的用量，节约了成本。

为实现上述目的，本发明所提供的新型哌拉西林他唑巴坦组合物，其包括哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯，所述的哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的分子结构式分别为：

本发明是对哌拉西林的羧基进行聚乙二醇化，来提高药物水溶性的同时，保证其具有良好稳定性，修饰物进入体内后，可分解释放出原形药物，发挥药效。将上市品按要求配成药液后，在室温下放置24h后开始出现变色、沉淀及含量超标等现象，到60h时哌拉西林的含量仅为46%；而将本发明中制备的样品配成药液后，在同样条件下放置60h仍然稳定，没有出现变色和沉淀，含量在95%之上。将上市品放置三年后配制成注射液后哌拉西林会降解50%以上；本发明产品在同样的情况配置成注射液后仅降解6%左右。由此可见，本发明大大提高了哌拉西林的稳定性和利用率，降低了其用量。