[发明专利]一种含有吉非替尼的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有吉非替尼的药物组合物，该药物组合物具体为含有吉非替尼的片剂，该吉非替尼片剂可持续、平稳地释放活性成分发挥药效，属于药物制剂领域。

背景技术

吉非替尼（化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺），是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线、二线甚至一线治疗。

吉非替尼片（商品名“Iressa”，易瑞沙）由英国阿斯利康制药有限公司首先研制开发（常称为原研），2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月1日获欧盟药品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，“易瑞沙”进入中国，用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO  Pharma公司生产销售该品种，由于易瑞沙（阿斯利康产吉非替尼片，下同）价格昂贵（约600元/片），许多患者不得不选择使用相对便宜的印度NATCO  Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。吉非替尼在BCS（生物药剂分类系统）中属于低溶解性-高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此，吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。

吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，即在pH越低的水溶液中溶解度越大，在pH值7左右的水中几乎不溶，因此，欧、美对于本品的体外溶出测定，均选用5%的吐温-80水溶液为溶出介质，该条件下印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片60分钟仅溶出30%左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。而易瑞沙是如何实现难溶性的吉非替尼持续、稳定释放，至今没有任何文献或书籍对其进行研究、揭示。

此外，在对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性并不理想，接近效期产品的溶出曲线发生了明显改变，即使在非常容易释放的盐酸溶液中，45分钟溶出度也由99%下降为75%左右，已经不能达到该药品的质量标准要求。也就是说，该药品在体内的释放已经不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。

因此，急需提供一种能够持续、稳定且完全释放吉非替尼，且具有良好稳定性、依从性的吉非替尼制剂，使广大患者多一种质优价廉、安全有效的药品选择。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种质优价廉的吉非替尼的片剂，该制剂具有药物释放持续、稳定且完全的特点，具有良好的生物利用度及稳定性。

为解决目前存在的技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种含有吉非替尼的药物组合物，该药物组合物为吉非替尼片剂，该吉非替尼片剂含有效治疗量的吉非替尼，以片中的吉非替尼总量为100%计，该吉非替尼的粒度分布范围为：D(0.1)=2~6μm，D(0.5)=11~20μm，D(0.9)=35~50μm。

D代表粉体颗粒的直径，D（0.1）又可写为D10，是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占90%，小于它的颗粒占10%。同理，D（0.5）的物理意义是小于它的颗粒占50%；D（0.9）的物理意义是小于它的颗粒占90%。因此，本发明所述吉非替尼片剂含有的吉非替尼的粒度分布范围可以解释为，90%吉非替尼的粒度小于50um且大于35um，50%吉非替尼的粒度小于20um且大于11um，以及10%吉非替尼的粒度小于6um且大于2um。