[发明专利]一种苯并吩嗪衍生物及其制备方法和应用

说明书

  

技术领域

本发明涉及药物与化工领域，涉及一种苯并吩嗪衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400 万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。

DNA的双螺旋性质使其在复制、修复和转录过程中面临着内在的拓扑形态问题。这些核酸物质的拓扑形态需要精密地调控以期符合DNA和各种不同蛋白的正确相互作用。拓扑异构酶（topoisomerases）就是这一系统精密调控的执行者，它们通过不断的DNA剪切和再连接来维持DNA正确的拓扑结构，使DNA复制和转录得以顺利进行。

人拓扑异构酶在快速增殖细胞中是高表达的，而且在DNA 复制、转录以及染色体重组中扮演着重要的角色。人拓扑异构酶的缺失最终将导致细胞的死亡，因而这种高度保守的核酸酶被视为一种重要的抗肿瘤作用靶点。据估计，约一半的化疗方法中包含了至少一种靶向人拓扑异构酶的药物。因此，研发设计靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种新型的苯并吩嗪衍生物，填补靶向拓扑异构酶的抗肿瘤药物的空白。

    首先提供一种苯并吩嗪衍生物，其结构式如结构式I所示：

（I）

式中R₁为H、卤素、-OCH₃或-NO₂，R₂为H、卤素、-OCH₃或-NO₂；或R₁和R₂为同时连接R₁，R₂位置的-O-CH₂-O-，

R为C₂-C₅的脂肪胺，

n=1或2。

   所述的C₂-C₅脂肪胺为链状或环状脂肪，胺优选为二甲胺基，二乙胺基、哌啶基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基。

   所述的卤素为氟或者氯，

   R1 优选为-OCH3，R2 优选为-OCH3；或者优选R1和R2为同时连接R1和R2位置的-O-CH2-O-，

R 优选为二甲胺基，二乙胺基、哌啶基、甲基哌嗪基或吡咯基，

本发明同时提供一种苯并吩嗪衍生物在制备抗癌药物中的应用。

    本发明同时提供一种制备苯并吩嗪衍生物的方法，包括以下步骤：

S1. 2-羟基-1,4-萘醌与取代邻苯二胺缩合，得到结构式如使II所示的化合物（II）；

S2. 将步骤（1）的产物与二溴烷烃进行反应，得到结构式如使III所示的化合物(III)；

 S3. 将步骤S2的产物与C₂-C₅的脂肪胺反应，反应物经纯化，得到所述

苯并吩嗪衍生物。

    所述的纯化为柱层析或重结晶。

本发明同时还提供一种所述的苯并吩嗪衍生物的制备方法得到的苯并吩嗪衍生物的应用，所述的苯并吩嗪衍生物在制备抗癌药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）提供一种新型的苯并吩嗪衍生物，填补靶向人拓扑异构酶药物的空白。

    （2）提供的方法简单易行，而且给出了多种途径，从多个角度分析不同种类的合成，囊括了所有的需要保护的衍生物的生产方法。

（3）实验证明，本发明所公开的新型苯并吩嗪衍生物对拓扑异构酶I和II均有很强的作用，为拓扑异构酶双重抑制剂，进一步机制研究表明该类型化合物能捕获拓扑异构酶I-DNA断裂复合物，为拓扑异I毒剂；能结合抑制人拓扑异构酶IIα的ATP水解区域（ATPase），是拓扑II催化抑制剂，作用机制新颖。

（4）进一步实验证明，本发明涉及的新型苯并吩嗪衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。

具体实施方式

以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。

实施例1：化合物A3的合成