[发明专利]吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用。

背景技术

肺部给药系统(PDDS)指能将药物传递到肺部、产生局部或全身治疗作用的给药系统。肺作为新的药物递送场所，是由其生理结构决定的：成人具有3～4亿个肺泡，总面积达70～100m²，且肺泡上皮细胞很薄(0.1～0.2μm)，周围密布毛细血管，药物可被迅速吸收并直接进入体循环，实现全身/靶向治疗的目的。以肺吸入形式给药，具有明显的优点：1.无肝脏首过效应，无胃肠道降解作用；2.药物吸入迅速，起效快；3.可用于治疗局部及周身性疾病；4.肺部酶代谢活性低，是生物大分子良好的非注射给药途径，并增加用药依从性和耐受性。5.给药剂量明显降低，减少毒副作用。

吸入式给药途径是治疗呼吸系统疾病的经典疗法，已广泛的用于治疗局部性疾病如肺炎、肺癌、哮喘、肺气肿、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺病等。近些年来又发现肺部给药是实现蛋白质和多肽等生物大分子递送的良好途径，可实现对系统性疾病的有效治疗，并有效改善患者的依从性。目前，肺部作为蛋白质、多肽、疫苗等大分子药物的全身给药途径成为药剂工作者的热点研究内容，已开发出胰岛素、重组人生长激素、鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素、麻疹疫苗等生物大分子的肺吸入制剂并用于临床研究，其发展空间巨大。

肺部给药方式包括喷雾剂(Nebulizer)、定量吸入气雾剂(pMDI)及干粉吸入剂(DPI)。喷雾剂装置较大，不易携带和使用；对于喷雾吸入的生物大分子溶液制剂需冷链贮藏和运输，且在使用过程中易被超声等破坏而影响治疗效果。pMDI制剂需抛射剂，尽管目前采用氢氟烷烃(HFA)替代氟里昂(CFC)作为抛射剂后消除了破坏臭氧层这一风险，但仍具温室效应；抛射剂对生物大分子等活性药物的理化性质有影响，不适于生物分子药物的递送，使用pMDI时需要患者吸气与制剂抛射出颗粒的协同效应才能达到良好的效果，这对于年幼及年老的患者并不易行。而DPI无抛射剂，对呼吸道无刺激且对环境没有任何损害；其颗粒的喷出完全依靠患者的吸气气流引发，从而消除了pMDI的患者吸气与装置引发的协同作用；且生物分子药物在干粉状态下可更稳定保存。因而干粉制剂(又称粉雾剂)被称之为下一代肺吸入制剂。

粉雾剂制剂组成对于其分散性及肺吸入效率具有重要作用。目前市场上应用的粉雾剂，其辅料均为乳糖。因乳糖具有较强的粘附作用，造成肺吸入效率低下，一般说来，实际上能达到肺部的剂量只有设定剂量的10％～30％。因此，提供一种新的吸入剂辅料对于提高药物的经肺递送效率具有重要价值。

发明内容

本发明的目的在于提供吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用，本发明的干粉吸入剂，用于肺吸入颗粒的粒径在0.1～50μm，在肺部有效沉积率提高了16％～400％，可治疗局部或周身性疾病。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案是普鲁兰糖作为药物吸入剂的载体的应用。

优选的，所述药物选自化学药物、生物分子药物、基因药物中的一种或多种。优选的，所述生物分子药物为生物大分子药物。

优选的，所述化学药物含有沙丁胺醇、富马酸富莫特罗、布地奈德、环索奈德、弗替卡松、沙美特罗、溴化异丙托品、间羟异丁肾上腺素、倍氯米松、硝酸甘油中的一种或多种；

优选的，所述生物分子药物含有胰岛素、碱性磷酸酶、腺甙脱氨酶、天(门)冬酰胺酶、重组人生长激素、鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素、白细胞介素、醋酸奥曲肽、兰瑞肽、曲普瑞林、尿激酶、链激酶、催产素、α-干扰素、亮丙瑞林、麻疹疫苗、流感疫苗、卡介苗、乙肝疫苗、白百破三联疫苗中的一种或多种；

优选的，所述基因药物为功能性基因和/或基因产物；优选的，所述基因药物含有基因片断和/或小分子核酸。

本发明提供了普鲁兰糖作为肺吸入制剂辅料的应用，普鲁兰糖是利用糖质原料经微生物发酵得到的天然多糖。其优点如下。安全性：LD 50(半致死剂量)的界限量为15克/公斤。水溶解性：无限、溶解速度快、溶液中性、粘度与其他多糖比较低。成膜性：可形成无色透明强韧薄膜，增添表面光泽。消化性：为难消化多糖，在消化酶作用下短时间内无明显分解。稳定性：耐酸、耐碱、耐热、耐盐。润滑性：属牛顿流体，具优良润滑性。

现有技术没有普鲁兰糖作为肺吸入制剂辅料的应用，也没有普鲁兰糖作为肺吸入制剂辅料的应用的任何技术启示。

为实现上述目的，本发明还提供了一种吸入剂，含有药理活性物质和普鲁兰糖。